卵巢低级别浆液性癌内分泌治疗研究进展

卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，同时也是女性生殖系统肿瘤中病死率最高的肿瘤。浆液性卵巢癌被分为两类，卵巢低级别浆液性癌（low-grade serous carcinoma,LGSC）和高级别浆液性癌（high-grade serous carcinoma,HGSC），主要基于核异型性和核分裂象进行分级：细胞核轻到中度异型，核分裂象≤12个/10个高倍视野（high power field,HPF），诊断为LGSC；细胞核明显异型，核分裂象＞12个/10HPF，诊断为HGSC。与HGSC相比，LGSC占浆液性卵巢癌不到10%，对化疗敏感性差，但对内分泌治疗反应较好。本文就LGSC内分泌治疗的相关问题进行综述，为LGSC的临床诊治提供参考。一、LGSC临床特征 LGSC是一种少见的上皮性卵巢癌，与HGSC和其他类型上皮性卵巢癌在生物学行为上有明显差异。目前主要通过对手术或活检标本的病理形态学分析，结合免疫组化的标记物诊断。LGSC发生是一个逐步发展的过程，从卵巢上皮性包涵体囊肿到浆液性囊腺瘤，再到浆液性交界性肿瘤，最终发展为LGSC，但其组织起源不明确。Li等通过形态学和免疫组学研究发现，卵巢上皮性包涵体具有两种不同的免疫表型，即卵巢型和输卵管型，其中绝大部分（78％）为输卵管型，与输卵管一致，并首次提出大部分的卵巢上皮性包涵体和LGSC来源于输卵管上皮。随后，分子生物学及动物学研究进一步支持LGSC可能主要起源于输卵管上皮。 LGSC治疗的主要方式是手术，满意的肿瘤细胞减灭术是影响预后的主要因素。尽管LGSC化疗反应率很低，但目前国内外的指南仍建议患者在术后应用以铂类为基础的联合化疗。研究表明，无论是新辅助化疗、常规术后化疗还是复发后化疗，LGSC的反应率均低于HGSC。鉴于初治和复发性LGSC对化疗反应率低，临床医师开始探索LGSC的内分泌治疗。二、LGSC激素受体表达雌激素可以促进上皮性卵巢癌的发生发展，所有类型的卵巢癌均有雌激素受体（estrogen receptor,ER）和孕激素受体（progesterone receptor,PR）的表达。LGSC以激素受体高表达为特点，与HGSC相比，LGSC中ER与PR阳性比例高，ER在约50%~90%的病例中表达，PR表达相对较少，约40%~50%，ER和PR的表达状态对LGSC的内分泌治疗具有指导作用。Llaurado等使用两种评分系统评估55例LGSC患者ER/PR的表达：（1）简单评分系统（1~2分）；（2）Allred评分系统，旨在探究激素受体在晚期LGSC患者中对预后的影响价值。简单评分系统未对患者进行分层处理，没能得到有意义的分析结果。而Allred评分系统分析结果显示，在单变量分析中，ER和PR评分与总生存期（overall survival,OS）显著相关，在多因素分析中，ER的Allred评分是OS的独立影响因素。此外，Sehouli等研究了68例LGSC患者激素受体表达的预后意义，研究表明激素受体阳性肿瘤有OS更好的倾向，但无统计学意义。激素受体的高表达可能代表了用阻断其活性的药物进行治疗的重要机会，特别是对化疗反应较差且可选择治疗方案有限的LGSC。三、 LGSC内分泌治疗研究进展内分泌治疗已经在激素受体阳性癌症中得到广泛应用，如乳腺癌和前列腺癌，具有疗效高，成本低的特点，在妇科肿瘤中应用也较广泛，但其疗效远不如激素敏感性乳腺癌。目前，指南推荐内分泌治疗可作为ⅠC及Ⅱ~Ⅲ期LGSC患者术后维持治疗方式之一。 1.内分泌用于初始治疗LGSC：有研究表明，LGSC患者初始治疗采用内分泌治疗有临床获益。Gershenson等一项回顾性研究，纳入203例FIGOⅡ~Ⅳ期LGSC患者，在接受肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的化疗后70例使用激素维持治疗（hormonal maintenance therapy,HMT），133例常规观察，发现接受HMT的患者中位无进展生存期（progression free survival, PFS）延长（64.9个月vs26.4个月,P＜0.001），但两组的OS无统计学差异（115.7个月vs102.7个月,P=0.42）。鉴于以往研究结果和LGSC对化疗的低敏感性，Fader等纳入27例Ⅱ~Ⅳ期LGSC女性患者，手术后仅接受激素维持治疗，使用药物为他莫昔芬、来曲唑或阿那曲唑，结果显示22.2%（6/27）的患者在41个月后复发，3年PFS为79.0%，其生存结果与接受手术和化疗的LGSC女性相似，这表明接受辅助内分泌治疗的晚期患者可能不需要化疗。为了进一步探讨接受激素维持治疗的患者是否需要化疗，2019年启动了一项Ⅲ期临床试验（NRG-GY-019），研究选取FIGO Ⅱ~Ⅳ期LGSC接受初始肿瘤细胞减灭术的患者，将其分为两组，比较化疗后使用来曲唑与术后仅单独使用来曲唑治疗之间的疗效，现仍在进行中。 2.内分泌治疗用于复发性LGSC：内分泌治疗也适用于复发性LGSC，Gershenson等的另一项回顾性研究纳入64例复发性LGSC患者，接受共89种内分泌治疗方案，治疗药物包括阿那曲唑、来曲唑及他莫昔芬，尽管该研究的回顾性数据有一定的局限性，如采用的激素药物种类不同，缺乏检测反应的标准方法，但结果仍具有指导意义，接受不同内分泌治疗方案的LGSC患者，完全缓解率为9%（6/64），部分缓解率为62%（40/64）。Tang等开展了一项前瞻性随机Ⅱ期临床试验，旨在研究阿那曲唑在激素受体阳性（ER和/或PR）复发或转移性LGSC中的临床有效率，包括32例LGSC，2例LGSC合并低级别子宫内膜样癌，2例浆液性交界性肿瘤复发后进展为LGSC，其6个月客观缓解率为14%，临床有效率为61%。综上所述，LGSC患者在激素治疗中获益显著，具有潜在价值，但由于LGSC患者罕见，且病程进展缓慢，缺乏大规模前瞻性临床研究，对于术后残留的患者，术后单独使用激素维持治疗或化疗联合激素治疗，有必要进行大规模临床试验进行验证。四、 LGSC内分泌治疗药物选择 2016年NCCN指南将内分泌治疗纳入LGSC维持治疗的方式之一，推荐使用药物为芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）、他莫昔芬及醋酸亮丙瑞林（2B类证据），证据等级较低，临床医生大多根据经验用药。雌激素受体结合剂和芳香化酶抑制剂是临床上较为常见的药物。 1.雌激素受体调节剂：ER主要有两种亚型：ER-α和ER-β，两者在卵巢癌中均有表达，雌激素主要通过ER-α介导的转录驱动上皮性卵巢癌的发生。他莫昔芬是第一代选择性雌激素受体调节剂，竞争性结合ER的活性位点从而起到拮抗剂作用，是乳腺癌的一线内分泌治疗药物，它的实用性和安全性在乳腺癌治疗中已经得到证实，多项上皮性卵巢癌Ⅱ期试验中，其缓解率在0~56%，疾病稳定率在0~80%。 2019年NCCN首次将氟维司群纳入指南，氟维司群作为选择性ER-α下调剂，通过完全抑制ER二聚化，降低ER表达，其结合强度比他莫昔芬高100倍，并且能有效的抑制雌激素信号传导。一项氟维司群用于复发性卵巢癌患者中Ⅱ期临床实验认为该药物缓解率低，但疾病稳定常见。有体外实验表明氟维司群可能是ER阳性LGSC内分治疗的选择之一。现仍需大规模、前瞻性的临床试验来探究LGSC内分泌治疗药物的选择及用量用法。 2.芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂分为两类，一类是以来曲唑和阿那曲唑为代表的非甾体类抑制剂，另一类是甾体类抑制剂，如依西美坦。芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶活性降低人体内雌激素水平，阿那曲唑和依西美坦可抑制人体内97%到98%的芳香化酶活性，而来曲唑可抑制接近全部的芳香化酶活性。芳香化酶在上皮性卵巢癌中已有多项研究，但对LGSC的研究较少。有研究表明，在ER阳性乳腺癌的治疗中，芳香化酶抑制剂比他莫昔芬更有效，在LGSC中也观察到类似研究结果。Gershenson等研究显示，接受芳香化酶抑制剂治疗的54名LGSC患者，其有效率为13%（其中来曲唑6/33, 阿那曲唑 1/21），而接受他莫昔芬治疗的17例患者，仅有1例达到完全缓解，但两者的中位进展时间（TTP）无统计学差异（7.3个月vs.5.9个月；P=0.51）。GOG 0281是一项国际、随机、开放标签、多中心、Ⅱ/Ⅲ期试验，纳入患者为18岁以上，包括复发性卵巢或腹膜LGSC，以及浆液性交界性肿瘤复发的LGSC，比较了曲美替尼组和5种标准治疗组（来曲唑、他莫昔芬、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗或托泊替康）治疗复发性LGSC的效果，标准治疗组中有44例LGSC患者口服来曲唑，有效率为13.6%（6/44），而接受他莫昔芬治疗27例LGSC患者均无反应。40例LGSC患者接受来曲唑±醋酸亮丙瑞林治疗，30例接受他莫昔芬±醋酸亮丙瑞林，中位PFS分别为69.1个月和20.1个月。以上研究表明芳香化酶抑制剂疗效优于他莫昔芬，但并非他莫昔芬在LGSC的治疗中没有作用。五、小结与展望 LGSC是一种病理类型独特且少见的上皮性卵巢癌，表现为惰性生物学行为，总体预后优于HSGC，但其对上皮性卵巢癌常规化疗方案反应率较低，仍需进一步探索其适合的治疗方式。LGSC激素受体表达水平较高，内分泌治疗有效，且毒副反应小，常用内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂及雌激素受体结合剂。LGSC发病率低，临床研究样本量少，大部分研究是回顾性研究，因此还需要大规模、多中心、前瞻性临床试验明确内分泌治疗的有效性及安全性，提高LGSC治疗现状。文章来源：中国妇产科临床杂志2024年11月第25卷第6期责编：煎薯片