妊娠期生殖支原体感染，如何选择抗生素？国际指南系统评价

摘要背景：生殖支原体（Mycoplasma genitalium，MG）是一种新兴的病原体，与宫颈炎、尿道炎和盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease，PID）密切相关。随着多重聚合酶链式反应（PCR）技术在性传播感染检测中的应用，孕妇中这种病原体的检出率逐渐增加。目的：本研究旨在回顾国际指南中关于妊娠期和哺乳期生殖支原体感染治疗的明确推荐。检索策略：检索了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，未设定年龄、种族、语言或日期限制。选择标准：纳入明确针对妊娠期生殖支原体感染治疗的研究，排除未给出妊娠期治疗建议、引用了其他国际指南建议或是过时的历史版本指南。数据收集与分析：手工筛选参考文献，选取了50篇文章进行审查。最终纳入了来自欧洲、英国、澳大利亚和新西兰的四份指南。主要结果：所有研究均推荐阿奇霉素作为一线治疗药物，并建议避免使用莫西沙星。阿奇霉素的剂量方案在各指南中有所不同，普那霉素对于大环内酯类耐药感染的疗效和安全性报告存在差异。总体而言，阿奇霉素的安全性数据较为令人放心，但普那霉素的安全性数据则不一致。结论：阿奇霉素是治疗大环内酯类敏感或未知耐药感染的一线药物，但在妊娠期和哺乳期治疗大环内酯耐药感染时，阿奇霉素的剂量方案以及普那霉素的疗效与安全性仍未达成一致。 01 介绍 1.1 背景生殖支原体（Mycoplasma genitalium，MG）是一种新兴的病原体，可导致宫颈炎和尿道炎，并与盆腔炎症性疾病相关[1-5]。尽管妊娠期感染与早产风险相关，但不同的研究和人群中这一关系尚未得到一致认同[6-8]。虽然不推荐在孕期进行筛查，但对于有症状的女性，通过多重聚合酶链式反应（PCR）检测可以同时发现生殖支原体、沙眼衣原体、淋病双球菌、滴虫等感染[8-12]。因此，妊娠期生殖支原体的检出率已显著上升，亟需制定科学有效的治疗指南和可行的治疗方法。在非妊娠期和非哺乳期情况下，通常建议在使用其他抗生素之前先进行多西环素预处理，以提高治愈率。常见的治疗方案是在多西环素预处理后，若病原体对大环内酯类药物敏感，则使用阿奇霉素；如果对大环内酯类药物耐药或无法进行耐药性测试，则使用莫西沙星[13-16]。然而，在妊娠期和哺乳期治疗生殖支原体感染时面临诸多挑战，因为多西环素和莫西沙星在妊娠期是禁用药物。由于多西环素通常用于减少治疗前的细菌负荷，因此可以假设，如果孕妇没有接受这种先多西环素后阿奇霉素的序贯两步疗法，治疗失败的风险可能会增加。此外，由于莫西沙星在妊娠期不推荐使用，替代治疗或大环内酯耐药的治疗选择非常有限，一些医疗中心建议使用普那霉素作为替代方案[14,17-19]。然而，需要确保有相关的安全数据可用，以便孕妇在面对关于生殖支原体对早产和妊娠并发症的影响尚不确定的背景下，做出是否接受治疗的知情决策。 1.2 目标本系统评价的目的是确定生殖支原体感染的管理指南，其中特别详细介绍了妊娠期和哺乳期的治疗方案。无临床症状携带者的管理不在本系统评价的范围内。系统评价的主要目标是明确各指南中推荐的治疗方案、剂量建议及抗生素安全性声明。次要目标是通过分析系统评价结果，识别妊娠期和哺乳期生殖支原体治疗方面亟需进一步研究的领域。 02 方法 2.1 入选标准本系统评价依据《系统综述与荟萃分析的首选报告项目声明》（PRISMA）及其清单进行[20]。如果文献为国际指南，且针对妊娠期生殖支原体感染的治疗提供了具体建议，即可纳入分析。 2.2 信息来源检索了PubMed、EMBASE和Cochrane综述数据库，检索日期为2023年5月24日。尽管本系统评价的主要目的是确定发布于互联网的国际指南，为了确保不遗漏任何相关文献，仍对在线数据库进行了全面检索。 2.3 检索策略检索词包括“Mycoplasma genitalium AND guidelines”、“Mycoplasma genitalium AND treatment”以及“Mycoplasma genitalium AND pregnancy”。检索时未设置日期、年龄、种族或语言的限制。同日，使用Mozilla Firefox浏览器进行了互联网搜索，并应用相同的检索词。一位作者（RD）对检索结果进行了审查，并将潜在的国际指南纳入本系统评价。本次检索未涵盖灰色文献，且未使用自动化工具辅助筛选参考文献。 2.4 研究选择根据PRISMA流程图，审查了50份完整文献或网站，最终纳入4篇文献进行分析。需要指出的是，CDC指南未被纳入，因为其妊娠期部分未提供明确的治疗建议，而是建议临床医生参考“性传播疾病临床咨询网络”（STD Clinical Consultation Network）。此外，爱尔兰的生殖支原体指南也被排除，因为其妊娠期部分基于英国性健康与艾滋病协会（BASHH）的指南。 2.5 数据提取数据提取由一位作者（RD）完成，另一位作者（ME）对提取的数据进行了核查。对于存在差异的数据，两位作者进行了讨论并达成一致。纳入的区域或国际指南必须提供针对妊娠期生殖支原体感染的具体治疗建议。文献的推荐意见需为独立建议，若仅引用其他文件，则不予纳入。单中心机构的指南或未包含妊娠期治疗建议的指南也被排除在外。如果有更新版本可用，则历史版本指南将被排除。在印刷版和在线版指南同时存在的情况下，优先使用在线版以确保信息更新。每份文献或网络指南均被仔细审查，并提取了相关数据（包括出版信息、治疗选择和安全性信息）。出版信息中记录了资助的协会或组织及出版年份。临床数据提取包括筛查建议、给药方案、一线治疗、二线/大环内酯类抗生素耐药选择以及哺乳期治疗指导。此外，还提取了治愈检测的必要性、治愈检测的时机（若有建议）以及伴侣筛查的相关细节。安全性部分提取了妊娠期和哺乳期的风险数据。 2.6 偏倚风险评估偏倚风险评估虽然具有一定主观性，但由两位作者（ME和RD）共同完成，评估结果展示在表1中。 2.7 数据综合数据综合时所使用的标题包括指南类型（在线/印刷）、出版年份、指南推荐的地区及是否列出利益冲突声明。由于最终分析中仅纳入了四份指南，结果以表2（治疗建议和剂量）和表3（妊娠期及哺乳期安全性信息）呈现，未进行额外的数据综合分析。数据提取完成后，未发现数据缺失情况。 03 结果 3.1 研究选择最初筛选了2508条记录，在去除重复项后，1457条记录进行了人工筛查，其中50条被提取并检索，最终纳入4条记录进行分析。 3.2 研究特征纳入的指南分别来自英国、澳大利亚、新西兰和欧洲。英国指南由英国性健康与艾滋病协会（BASHH）首次发布于2018年，并于2023年5月进行了临时更新。2021年欧洲关于生殖支原体感染管理的指南由Jensen等人于2022年在《欧洲皮肤病学与性病学会杂志》上发表。澳大利亚的性传播感染管理指南，由澳大利亚艾滋病、病毒性肝炎与性健康医学学会（ASHM）制定，并获得澳大利亚卫生部资助。新西兰的性传播感染管理指南由ASHM与新西兰性健康协会联合制定。尽管ASHM参与了澳大利亚和新西兰两份指南的制定，但由于在治愈检测和普那霉素的推荐方面存在差异，因此决定将两份指南的数据分开呈现。 3.3 纳入研究的偏倚风险偏倚风险见表1所示，概述了与指南适用地区、出版年份以及是否列出利益冲突相关的主要问题。偏倚的主要问题是，这些指南均基于有限的随机对照试验证据，特别是在孕妇治疗方面，依赖的是专家意见。虽然阿奇霉素和莫西沙星的安全性数据表述清晰，但关于普那霉素安全性的数据显示有限，或根本没有数据。 3.4 个别研究的偏倚风险由于本研究的对象为国际指南而非个别试验或研究，因此不适用个别研究的偏倚风险评估。 3.5 结果综合有关筛查、治疗和剂量的数据见表2。所有指南均未明确推荐对无症状的孕妇进行常规产前筛查。四份指南均推荐阿奇霉素作为一线治疗药物，但剂量方案有所不同： ❖BASHH指南：口服1g，单次剂量，然后每日500mg，持续2天，总剂量2g。 ❖澳大利亚和新西兰指南：立即口服1g，然后每日500mg，持续3天，总剂量2.5g。 ❖欧洲指南：第1天口服500mg，随后每日250mg，持续第2至第5天，总剂量1.5g。对于大环内酯类药物耐药的感染株或二线治疗选择，只有澳大利亚和欧洲指南明确推荐使用普那霉素（1g，每日4次）。所有指南均建议进行大环内酯类药物耐药性检测，但未明确指出最佳的突变靶点或检测方法。欧洲指南还指出，可以在分娩后再开始治疗，但其他指南未提及这一点。BASHH和新西兰指南将阿奇霉素列为哺乳期女性的治疗选择。所有指南都推荐治疗后进行治愈检测，但治疗后的间隔时间各有不同，澳大利亚要求不早于14-21天，新西兰则要求至少4周。建议对所有的当前或持续的性伴侣进行接触追踪和检测。妊娠期和哺乳期治疗的安全数据详见表3。所有指南均认为妊娠期使用阿奇霉素是安全的，BASHH指南还提到阿奇霉素在母乳中的浓度较低。三份指南明确指出，莫西沙星在妊娠期是禁忌药物，而欧洲指南的妊娠部分没有特别提及此药。关于普那霉素的安全性，各指南的报告差异很大，缺乏一致性，这可能与妊娠期体内研究数据有限有关。 04 结论 4.1 与现有文献的比较本系统评价总结了来自英国、欧洲、澳大利亚和新西兰的四份妊娠期生殖支原体感染治疗指南。所有指南一致认为阿奇霉素是首选抗生素，且普遍认为其在妊娠期是安全的，而莫西沙星和多西环素则被明确禁用。然而，关于阿奇霉素的剂量和治疗持续时间，各指南存在显著差异，四份指南中提出了三种不同的用药方案。仅有两份指南推荐在二线治疗中使用普那霉素，并且关于其在妊娠期和哺乳期的安全性数据也未能达成一致。此外，只有两份指南为哺乳期的治疗提供了具体建议。所有指南均不推荐对无症状孕妇进行常规产前筛查，但建议在所有病例中进行治愈检测，并对伴侣进行检测和治疗（若伴侣结果为阳性）。在检测方面，也存在一定问题，尤其是治愈检测的时机不一致，治疗结束后最短间隔从14天到4周不等。另外，对于资源有限的环境，当前没有标准的治疗方案可供参考，这些环境中的症状患者需要综合治疗，且可能无法使用分子技术来检测与大环内酯耐药性相关的突变。 4.2 优势与局限性优势：本系统评价的一个重要优势在于，它汇集了关于这一新兴病原体的国际治疗指南。研究表明，阿奇霉素始终是首选药物，所有指南均确认其在妊娠期间的安全性，并且在提到的情况下，也对哺乳期母亲的使用安全性作出了保障。这为临床医生开具阿奇霉素处方提供了信心。此外，本评价的时机也恰到好处，反映了BASHH指南的临时更新，建议将阿奇霉素的治疗时间缩短至3天。未来仍需开展更多研究，以优化检测大环内酯耐药性的策略，并改善妊娠或哺乳期的大环内酯耐药性感染的治疗方案。局限性：所有指南的局限性在于，大部分证据（尤其是针对大环内酯耐药感染的治疗）主要基于专家意见，而缺乏针对目标人群的随机对照试验。因此，在没有强有力的随机对照试验数据支持下，指南组可能对妊娠期或哺乳期女性推荐的治疗方案存在不同看法。另一个问题是，不同国家对某些抗微生物药物的监管政策不同，这在各种指南中关于普那霉素的推荐和安全性数据差异尤为明显。 4.3 意义本系统评价揭示了国际社会需要重点关注的主要研究领域。首先，需要进一步审查并澄清3天阿奇霉素治疗方案（第1天1g，第2、3天每天500mg）的安全性。这一问题不仅涉及生殖支原体感染的治疗，还涉及衣原体感染和下呼吸道感染的治疗[21]。目前，在妊娠期，我们的机构推荐的方案是5天的低剂量方案（第1天500mg，第2至第5天每天250mg），但目前更适合的是广泛认可的高剂量3天方案，适用于所有适应证（如衣原体、生殖支原体及下呼吸道感染）。随着全球生殖支原体对大环内酯类药物耐药性的增加，提供明确的妊娠期感染治疗建议显得尤为重要。医务人员应注意，莫西沙星和多西环素在妊娠期是禁忌药物，现有指南对此有明确规定。然而，普那霉素的使用建议尚不统一，亟需进一步的研究。尽管普那霉素在欧洲广泛用于骨关节感染，但在爱尔兰和英国尚未获得批准[22]。有关孕期普那霉素单药治疗的剂量方案为每日4次，每次1g，但其安全性数据的差异性较大。为使个体孕妇及其医疗团队在不治疗与药物对胎儿潜在风险之间进行有效权衡，亟需统一普那霉素的安全性数据。与美国FDA分类系统不同，转向更具叙述性的评审可能为母亲及临床医生提供更平衡的证据，而非简单地全面拒绝治疗[23-25]。制定国际指南，特别是针对妊娠期和哺乳期女性的感染治疗信息，具有重要意义。尽管目前针对这些人群的证据基础可能没有非孕成人强（因为许多临床试验排除了孕妇和哺乳期女性），但指南制定者仍有责任为这类人群提供一些治疗选择。这些建议应考虑治疗的有效性、母体不治疗的风险，以及药物暴露对胎儿的潜在风险。此类建议可能需要以叙述的形式呈现，以全面反映风险与收益。综上所述，本系统综述表明，若对药物敏感性未知或对大环内酯类药物敏感，阿奇霉素应作为妊娠期治疗生殖支原体感染的首选药物，且应进行治愈测试和伴侣筛查。然而，关于阿奇霉素的用药方案以及普那霉素作为二线治疗或应对大环内酯耐药感染的安全性仍存在争议。未来研究应着重于这些领域，以得出更明确的结论。国际指南机构在推荐感染治疗选项时，应确保包括妊娠期和哺乳期相关治疗建议及安全性数据，以帮助女性做出知情选择。