进入流媒体课程（电信线路）

     进入流媒体课程（网通线路）

        本专题讲座是北京协和医院妇产科杨秀玉教授在2007年南昌肿瘤会议上的专题发言，就妇科恶性肿瘤化疗规范修改做一个说明，经杨秀玉教授授权，网站制作为流媒体课程提供给全国的妇产科医师分享。

         本课程可在线浏览，可收藏，但是不提供下载。

        课程为flash课件，如果不能播放，请检查您的浏览器是否禁用了flash，如果没有安装播放flash的插件，请点击此处下载安装flash for IE，或访问Macromedia网站下载插件。

八、妇科恶性肿瘤化疗

 8-1 化疗的适应症和禁忌症

8-1-1．适应症
8-1-1-1．       对化疗敏感的肿瘤如恶性滋养细胞肿瘤为化疗的首选对象
8-1-1-2．       有化疗指征,需采用综合治疗的病人（手术前后需辅助化疗者）。
8-1-1-3．       已无手术和放疗指征的晚期肿瘤患者，或术后、放疗后复发转移病人。
8-1-2．禁忌症
8-1-2-1．       白细胞总数低于4.0x109/L，中性粒细胞低于2.0x109/L，血小板低于80x109/L。
8-1-2-2．中、重度       肝、肾功能异常者（轻度异常者慎用）。
8-1-2-3．       心功能障碍者，不选用蒽环类抗癌药物。
8-1-2-4．       一般状况衰竭者。
8-1-2-5．       有严重感染者。
8-1-2-6．       精神病病人不能合作者。
8-1-2-7．       过敏体质者应慎用，对所用抗癌药过敏者忌用。
8-1-2-8．       妊娠合并肿瘤需视孕周、肿瘤性质等情况而定。
8-2 注意事项
8-2-1．化疗前
8-2-1-1．       必须明确诊断，有病理证实（滋养细胞肿瘤除外）。化疗方案的选择应根据肿瘤发生的部位、组织学类型、患者的体表面（或体重）  体力状况、骨髓、肝、肾功能和心功能等指标予以全面评估，准确选择化疗方案，确定药物剂量、方法及给药途径。
8-2-1-2．       体表面积（m2）是决定药物剂量的基本参数。它可根据患者的身高（m）和体重（kg）进行推算。测量体重必须准确。      
8-2-1-3．       活动状态：目前国际常用的有Ｋａｍｏｆｋｙ（ＫＰＳ）活动状态评分和美国东部肿瘤协作组Ｚｕｂｒｏｄ－ＥＣＯＣ－ＷＨＯ（ＺＰＳ）的简化活动状态评分（表1）.ＫＰＳ评分小于等于40分或ＺＰＳ评分 3分以上者一般不宜化疗。 
8-2-1-4．       外周血常规 ：外周血白细胞大于4.0x109/L，中性粒细胞大于2.0x109/L，血小板大于100x109/L时可进行化疗。当WBC<4.0x109/L，ANC<2.0x109/L，PLT<100x109/L，又必需化疗时，化疗药物应采用有效剂量的低限，并用粒细胞激落刺激因子至WBC、ANC恢复正常24小时后（或48小时）才能开始化疗。 
8-2-2．化疗中
8-2-2-1．       应根据病情变化和药物毒副反应，复测体重，随时调整用药剂量。
8-2-2-2．       密切观察血象（包括血红蛋白、白细胞、中性粒细胞和血小板计数）。
8-2-2-3．       合理应用止吐剂、预防过敏反应、水化利尿等药物。
8-2-2-4．       注意用药顺序及用药方法。通常，宜先用周期非特异性药物静脉一次注射，而后用周期特异性药物静脉滴注，以期发挥最大作用。各个药物有其配伍与稀释的具体要求。
8-2-2-5．       加强巡视，发现药物外渗及时处理。（1）立即停注药物，拔出针头；（2）生理盐水作局部皮下注射，并用2%普鲁卡因局部封闭；（3）氢化可的松或二甲基亚砜外敷；（4）冷敷。
8-2-2-6．停药观察：（1）呕吐频繁而剧烈，电解质紊乱，难以纠正；（2）腹泻超过4次/日或出现血性腹泻；（3）白细胞计数<3.0x109/L，中性粒细胞计数<1.5x109/L或血小板计数<70x109/L；（4）感染性发热，体温在380 C以上；（5）出现并发症如胃肠道出血或穿孔、肺大咯血。出现上述任何一种情况均应停化疗。
8-2-3．化疗后：
8-2-3-1．密切随诊血常规，直至血象恢复正常时为止。一般2~3天1次，有骨髓转移、放疗史或多疗程化疗者，增加检查次数。根据骨髓抑制程度调整下一疗程药物的用量。
8-2-3-2．肾功能于化疗结束后,下一周期之前各检查1次；心电图根据情况复查。

  表1   两种体力状况评分标准

8-3．抗肿瘤药毒副反应

不良反应包括副作用（side reaction）、毒性反应（toxic reation）、后效应（after effect）和特殊反应（unusual reaction）如变态反应（allergy）。化疗可引起心、肝、肾、肺及胃肠道损伤，在处理上以预防为主，只要在药物种类、剂量和辅助治疗措施等方面掌握得当，绝大多数可避免因毒副反应导致的严重并发症发生。 

8-3-1．按性质分类

8-3-1-1．一般分类 （1）急性毒性；（2）亚急性毒性；（3）慢性毒性。

      8-3-1-2．WHO分类 （1）急性毒性和亚急性毒性；（2）慢性毒性和后毒性。

8-3-1-3．临床分类 （1）立即反应：过敏性休克、心电图异常；（2）早期反应：恶心、呕吐、发热、过敏反应；（3）近期反应： 骨髓抑制、口腔炎、腹痛、腹泻、脱发、周围神经炎、肠梗阻、免疫抑制；（4）迟发反应： 皮肤色素着、心毒性、肝毒性、肾毒性、肺毒性、内分泌改变、不育、致癌作用。

8-3-2．按程度分类

8-3-2-1．Karnofsky分级  轻度反应（+）不需治疗；中度反应（++）需要治疗；重度反应（+++）威胁生命；严重反应（++++）直接致死或促进死亡。

8-3-2-2．WHO分级    分0、1、2、3、4度（表2）

8-3-2-3．ECOG分级   分0、1、2、3、4度，因毒性死亡者为5度。 

表2  抗癌药毒副反应的分度标准（WHO）

————————————————————————————————————

项   目               0度           I度          II度             III度           IV度

血液学

  血红蛋白（g/L）    >110          95~109         80~94           65~79           <65   

  白细胞  ( 10⁹/L)     >4.0            3.0~3.9        2.0~2.9          1.0~1.9         <1.0

粒细胞  ( 10⁹/L)    >2.0        1.5~1.9      1.0~1.4         0.5~0.9        <0.5

血小板  ( 10⁹/L)    >100         75~99       50~74         25~49        <25

    出血           无              瘀点          轻度失血         明显失血      严重失血

消化系统

 胆红素           <1.25xN        1.26~2.5xN     2.6~5xN         5.1~10xN         >10xN

SGOT/SGPT     <1.25xN      1.26~2.5xN     2.6~5xN         5.1~10xN         >10xN

AKP         <1.25xN       1.26~2.5xN     2.6~5xN         5.1~10xN         >10xN

    口腔             正常          疼痛、红班    红班、溃疡       溃疡           不能进食

                                                 可进一般饮食     只进流食

   恶心呕吐        无             恶心           短暂呕吐        呕吐需治疗     呕吐难控制

腹泻            无           短暂（<2天）  能耐受（>2天）   不能耐受需      血性腹泻

                                                     治疗

 肾

  尿素氮           <1.25xN        1.26~2.5xN     2.6~5xN         5.1~10xN         >10xN

肌酐          <1.25xN        1.26~2.5xN     2.6~5xN         5.1~10xN         >10xN

  蛋白尿             无          +，<0.3g%    ++~~+++，>0.3-1g%  ++++,>1g%       肾病综合征

 血尿              无           镜下血尿     严重血尿         严重血尿+       尿道梗阻

                                                                 血块

肺                  正常          症状轻微     活动后呼吸困难   休息时呼吸       需完全卧床

                                                                   困难 

药物热            无           <38⁰C           38~40⁰C             >40⁰C     发热伴低血压

  变态反应          无            水肿         支气管痉挛，      支气管痉挛      过敏反应

                                        无需注射治疗       需注射治疗

  皮肤              正常         红斑          干性脱皮，         湿性皮炎，    剥脱性皮炎

                                                                 水疱，瘙痒 溃疡 坏死，需手术

  头发              正常         少量脱发      中等斑片脱发       完全脱发      不能恢复的脱

                                                                  但可恢复           发

 感染       无     轻度感染  中度感染    重度感染  重度感染伴                                                                      低血压

心脏

  节律               正常        窦性心动过速，  单灶PVC，       多灶性PVC      室性心失常

                                            休息时心率       房性心失常

                                          110次/分

  心功能           正常         无症状，但有异   有暂时心功能     有心功能不      有心功能不

                             常心脏体征      不足症状，但     足症状，治    足症状,治疗           

无需治疗       疗，有效         无效

  心包炎           无           有心包积液，      有症状，但不     心包填塞需      心包填塞需

无症状             需抽水           抽水            手术

神经系统

   神志情况         清醒          短暂嗜睡         嗜睡时间不到    嗜睡时间多于      昏迷

    清醒的50%       清醒的50%

   周围神经          正常         感觉异常和/或     严重感觉异常和   不能忍受的感      瘫痪

腱反射减弱       或轻度无力      觉异常和/或

                                 显著运动障碍

   便秘              无            轻度             中度           重度，腹胀      腹胀、呕吐

注 N指正常值上限；PVC 房性早搏；便秘不包括麻醉药物引起的；疼痛指药物所致疼痛，不包括疾病引起的疼痛。根据病人对止痛药的耐受情况，也可帮助判断疼痛程度。

8-4． 常见化疗的毒副反应及防治；

8-4-1．骨髓抑制

8-4-1-1．发生率 ： 

细胞毒类抗肿瘤药物致骨髓抑制发生率90%。约20%~30%出现粒细胞减少，血小板减少的发生率小于10%。多数化疗药物以抑制白细胞为主，伴血小板相应下降，偶有出现全血减少。多药联合或长期化疗骨髓抑制程度重。

不同药物对骨髓抑制表现各异，抑制较明显的有紫杉醇（PTX）、多西他赛（TXT）、重酒石酸长春瑞滨（NVB）、替尼泊甙（VM-26）、长春地辛（YDS）、衣托泊甙（VP-16）、卡铂（CBP）、米托蒽醌（MIT）、柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）、甲氨喋呤（MTX）、巯嘌呤（6-MP）、和异环磷酰胺（IFO）、等。一般多先出现中性粒细胞减少，其次出现血小板减少。而少数药物如丝裂霉素（MMC）、和放线菌素D（Act-D）对血小板影响较明显。卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）和卡铂（CBP）为迟发性骨髓抑制。博来霉素（BLM）和平阳霉素（PYM）对血象几乎无影响（表3）。

8-4-1-2．防治： 

（1）预防交叉感染以及口腔和/或胃肠道感染；

（2）合理应用造血因子：当白细胞下降过早或过低时，需应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），用量为2~7ug/kg.d，皮下注射。与化疗药物的应用间隔24~48小时为宜，持续5~14天，或至中性粒细胞达5x109/L（WBC总数109/L）时停药。

（3）对某一具体化疗方案，目前尚无统一规范G-CSF的剂量方案。红细胞生成素（EPO）用于化疗相关的贫血有效，用法为6000IU/日，皮下注射，每周2~3次。白介素11（IL－11））40ug/kg/d，治疗化疗所致血小板减少虽有一定效果，但起效慢，血小板减少严重或有出血倾向时，需及时输注血小板。用造血因子无效者，也应成分输血。

表3   常用抗癌药物骨髓抑制程度

         ——————————————————————————————————————

**抑制程度                      药             物

                   明显            NH2、BCNU、CCNU、ADM、MMC、CBL、6-MP

                   中度            CTX、DTIC、VBL、VDS、VP-16、VM-26、MTX

                   轻度            5-FU、HMM、CDDP

———————————————————————————————————————

**多药联合/多疗程抑制程度增加

8-4-2．消化道反应：

8-4-2-1．食欲缺乏、恶心和呕吐：

（1）发生率：为常见的副反应，不同药物引起的反应机制不尽相同，恶心和呕吐程度不同。如氮芥类是由于药物刺激中枢之故，因而，一开始化疗症状即很明显。而抗代谢类药物发生恶心呕吐，则因药物刺激胃黏膜所致，故症状常出现在用药数日后，逐渐加重1周左右达高峰，停药后逐渐消失。一般不影响化疗，严重者可引起电解质平衡失调。

（2）防治：轻者于化疗前半小时给予5-羟色胺受体拮抗剂3mg/d静脉推注，重者需每日3次，酌情加用地塞米松或镇静剂。适当补液或静脉营养。输液应注意晶体和胶体比例（3：！）以维持正常生理渗透压。补液不宜过多。

    8-4-2-2．口腔及胃肠道黏膜反应：

（1）发生率：6-MP、MTX、 Act-D（KSM）发生口腔溃疡较常见，5-FU次之。抗代谢类溃疡多为面颊黏膜及口唇浅溃疡；Act- D的溃疡主要发生在舌边、舌根，溃疡比较深。严重时溃疡可由口腔延及咽部、食道、甚至到肛门；有时也可波及尿道或阴道黏膜。损伤的黏膜是病菌的入侵的门户，处理应积极。胃肠黏膜病变轻者无症状，严重者如大剂量5-FU等可引起严重腹泻，甚至发生伪膜性肠炎，危及生命（表4）。

（2）、防治：口腔溃疡时，保持口腔清洁，生理盐水500ml~1000ml 冲洗口腔，再以0.05%双氧水漱口后，用青黛散、锡类散或口腔溃疡散涂患处，以后者效果最佳。化疗中出现腹泻每日超过4~5次（尤其大剂量5-FU化疗者），应立即停止化疗。口服表飞明（或乳酶生），每日3次，每次1.2~1.8g。进低纤维素、高蛋白食物和补充足够液体；如症状未控或继续发展，则需注意伪膜性肠炎的可能应及早处理。

表4   导致口腔、胃肠道黏膜损害的抗癌药物

——————————————————————————————————

烷化剂类        NH2

抗代谢类        5-FU、MTX、6-MP、FUDR

生物碱类        BLM、ADM、MMC、VCR、VLB

杂类            HU 

8-4-3．肝脏损害：

8-4-3-1．发生率：多数抗癌药物可导致程度不同的肝损害。一般发生于化疗后7~14天左右，多表现为一过性ALT（SGPT）升高为主。停药或给予保肝治疗后多能恢复。大剂量MTX或6-MP可能 引起严重肝损害，甚至导致黄色肝萎缩，关键在于及时发现积极治疗。

8-4-3-2．防治： 肝功能异常或血清胆红素>85.50umol/L不可进行化疗。停化疗后ALT升高者，应用护肝药物。积极进行保肝排毒治疗。轻者可口服联笨双酯9~15mg/次，每天3~4次、葡醛内酯0.1~0.2/次，每日3~4次或美能1~2片，每日2~3次。重者口服联笨双酯并用葡醛内酯399mg+维生素C1~3g溶于10%GS 静脉滴注，每日1次， 肝功能恢复正常后改为口服，直至患者不需化疗为止。

8-4-4．泌尿系损害

8-4-4-1．发生率：导致肾脏损害的常用抗癌药有DDP、MTX、CTX、IFO、MMC等，尤以大剂量DDP和MTX为甚。一般发生于用药24小时后，3~7天最明显。IFO可能引起出血性膀胱炎。

8-4-4-2．防治： 

（1） 水化：化疗前一日开始至化疗后2~3天，每日输液2000ml~3500ml，保证24小时尿量> 2500ml，不足者增加补液量并用利尿剂。

（2）硷化：用大剂量MTX者，既要水化还要硷尿液。输注或口服碳酸氢钠，保持尿PH>6.5，测尿PH 2~3次/日）。

（3）解救：为防肾毒性给予四氢叶酸（CF）解救，CF的用量为MTX剂量的10%~15%,肌注，开始时间因方案而异。为预防IFO导致的膀胱出血，可于应用IFO的同时及IFO后4、8、12小时静脉给美司钠（mesna），剂量为IFO的用量10%~30%.

肾功能损伤时抗癌药物的剂量调整见表5

表5  肾功能损伤时抗癌药物的剂量调整*

肌酐清除率      血清肌酐         尿素氮                     用药剂量

（ml/min）      （umol/L）        （mmol/L）         DDP   MTX   其他**

  >70          <132.6              <7.2               100%  100%   100%

  70~50         132.6~176.8          7.2                50%   50%    75%

  <50           >176.8              >14.3               0      20%   50%

*蛋白尿大于/等于3g/h也应调整剂量

**其它药物指BLM、VP16、CTX、PCB、MMC、HMM、DTIC

8-4-5．心脏毒性：

8-4-5-1．发生率：导致心脏毒性的常用化疗药物为蒽环类如ADM，与累积量有关。连续应用ADM达一定剂量时可出现心肌损害，当总量为400mg/m2时心肌病发生率为3.5%，550mg/m2为11%，剂量大于700mg/m2时为15%。但急性毒性在用药的数日内即可发生，与累积量无关。有时可导致暂时的心衰或猝死。亚急性毒性的首发症状隐匿，出现在化疗后3个月左右，但有些患者最后可出现充血性心力衰竭，死亡率高达60%