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        本专题讲座是由来自于加拿大的Salmi Daya教授在2007年11月COGI会议卫星会上的专题发言，就黄体支持治疗进行了精彩的演讲，本卫星会会议由苏威上海公司赞助，邀请郎景和教授为本次会议的主席。

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1、各位好,我们今天晚上来开一个卫星会,我叫朗景和,来主持今天这个会议,非常高兴来和大家一起讨论,那么会议开始我们先请德国苏威中国区域总经理麦克先生致词,欢迎麦克.
谢谢,晚上好
欢迎你们光临,谢谢,
好，非常高兴大家能参加这个会议,我们也非常感谢舒威公司来给我们提供这么一个很好的机会,那么大家知道呢地屈孕酮是非常好的产品,问世以来差不多有三千万的患者,一千万的孕妇的运用得到呢很好的结果,2004年进入中国市场，那么通过运用总结呢自己的经验,所以呢，它被认为是孕期最好的药物.我们第一位讲者是Hamilton ontario, Hamilton ontario他是在英国接受的医学教育,后来在加拿大接受研究和学习,是个很有名的生殖内分泌学家,他对于反复流产,不孕,体外受精,及生殖医学都有很好的研究,我们今天非常高兴请Hamilton ontario为我们做发言,大家欢迎.

2、今天非常高兴也很荣幸大会邀请我来做跟大家做这样一个分享一个地屈孕酮的有关地屈孕酮和黄体支持的那个讲座,我呢想跟随大家分享一下我就是使用的经验,今天的题目呢是黄体期支持是一个地屈孕酮保护妊娠的一项选择.

3、大家众所周知呢孕酮在妊娠中是非常重要的.它主要呢在排卵以后由颗粒细胞所产生,主要呢是引起那个对LH和HCG引起它那个刺激以后,刺激卵巢黄体产生孕酮,还有知道在排卵以后大概在36天左右黄体生成颗粒细胞黄体生成的孕激素呢就渐渐的被胎盘所产生的激素所代替,那个时间呢可能是在36天左右,那么有不少的临床实验呢已证实妊娠早期切除黄体就会影起妊娠的流产,在那个时候在补充孕酮的话,还是可以维持那个妊娠继续的,那么通过各种实验也好,那么我们临床也好,都能够充分证实孕酮呢是一个妊娠早期,必须的一个孕激素.

4、孕酮呢作用在那辅助生孕中呢显得更为重要,因为在辅助生育技术中由于做穿刺卵泡以后吸取大量的卵泡被吸取以后颗粒细胞呢也随之流失,所以有颗粒细胞产生的孕酮的激素呢就明显的下降,那么,还有一个呢因为现在做辅助生育呢都会用GNRH激动剂,激动剂也会引起就是孕酮水平的下降,已经呢还发现子宫内膜呢生长也有,子宫内膜呢生长和发育呢也有延迟一般估计是在两天左右,还有发现子宫内膜的超微结构也发现一些变化,那么产生黄体功能不足以后的主要后果呢一个就是平时我们说引起不孕,还有一个呢…或者是反复发生的流产.

5、这张幻灯片呢是说呢有关胚胎植入的时机,从这图就可以看出早孕的流产率就胚胎早孕的丢失就流产其实跟它着床的时间是很有关系的,在六天到十天之间的着床,那个时候着床相对来说流产率是比较低,但是在低于十天以后的胚胎着床的流产率就有显著的升高.

6、黄体功能不足的诊断呢是有一定的困难的,主要呢是一个子宫内膜的形态学改变,在早期呢是一个增生期的改变,然后在排卵以后呢经过分泌期然后有内膜水肿,最后呢蜕膜样变化,如果在24天或者26这个阶段经过做内膜活检,发现的内膜的结构还是在比较早期,比如说在22、23这种水肿期的时候,那么我们就知道有延迟或者黄体功能不足.

7、另一个黄体功能不足的观察方法呢就是测孕酮的水平,上面一张曲线呢是一个正常的孕酮,排卵以后的孕酮曲线变化在孕酮不足的,黄体功能不足的妇女呢,她就会水平呢要比正常的低一点,然后峰值呢出现的时间稍微早一点,但整体呢是要比正常的孕酮的水平要低.有时候呢是比较难判断的,因为它本来也是一个变化的过程,而且变化有时候值不是说有很大的一个区域,所以虽然就通过孕酮可以检测,但是真正的判断黄体功能不足还是有一定困难.

8、所以接下来呢我们就看一下还有没有其它方法可以能观察或者了解到黄体功能不足,这是细胞粘附分子家属，主要有四大类,这里我们主要讲的是整合素家属,它是一个α、β组成的那个糖机蛋白.

9、另一个选择呢我们就是说电子显微镜扫描来看子宫内膜的超微结构,这方呢是口服避孕药,那么它的结构呢就不像自然周期中它有突出的比较明显和比较平坦的那个突起,这个部分呢其实是满重要的,我们就叫它胞饮突,那么,这个也是跟着床有很明显的关系,它表现的时间比较短.

10、接下来我们看一下那个子宫能受信的两个生物学的指标,一个就是整合素,还有一个就是胞饮突,这张这个是整合数的那个曲线图在排卵以后它可以看到渐渐上升,大概是在六到八天以后,它就上升以后就到一个平坦期了,另外一个是胞饮突,就是刚才提到的那个峰值比较短的,它也是在排卵以后有上升,也是在六到十天以后,在一个比较高的峰值,以后呢十天以后呢就是极速下降,那么我们可以看到这两个在比较高的时间里面同时出现的话,大概就是在六到十天的这个范围.

11、这里呢我们看一下排卵以后的子宫标受性容受性的标志的表达水平.这是子宫内膜组织学变化在妊娠妇女和自然周期以及在克罗米酚促排卵的周期,稍微有一点波动,但是没有显著差异,这是整合素在这三项的表现,那么也是就是还是没有显著的变化,虽然在克罗米酚周期偏低一点,但是基本还是相似的,然后呢在胞饮突的在子宫内膜表面的表达呢那是有明显差异的.这是妊娠妇女她的表达就比较好,那么在自然周期中也是不错的,然后呢,在用克罗米酚促排卵的周期妇女中,它是有一个明显的下降.

12、这张呢是在其它两个组同样的,然后呢在克罗米酚组呢增加了地屈孕酮,也就是达扶通治疗以后的表达,内膜组织学也是在治疗周期稍微低一点,但是最最明显的变化呢就是它的胞饮突,原来在克罗米酚组是明显降低的,但是经过地屈孕酮治疗以后,它是有明显的上升,这三个组,原来在克罗米酚组都是有偏低或者显著降低,但是经过加用地屈孕酮以后呢,都是有显著的上升的.

13、现在呢我们知道子宫内膜容受性或者说黄体不足呢大概有两种类型,一种呢我们称1型是植入窗的延迟或者说就是由子宫内膜组织结构的生长的延迟,还有呢跟黄体功能不足有相应缺陷的一些表现,二型呢是我们现在知道虽然它的子宫内膜组织结构生长和那个分秘转化都是正常的,但是它缺乏退行的子宫内膜生物标志活性的比如说整合数或者刚才说的胞饮突.

14、接下来我们看一下黄体功能不足和补充孕酮的临床数据,在这些黄体功能不足的病人中分成三组,用了黄体酮和地屈孕酮以后,明显的增加了它的成功率,降低了流产率,但是在另个一个没有治疗的组它就是流产率是显著增加的,就是保胎率是降低的.

15、接下来我们来看一下黄体酮和地屈孕酮的结构变化,主要看的呢是三个位点的结构,第一个是九号位的氢键,在这里呢是一个β位置,然后它在地屈孕酮中呢就变到α位置,另外十四号的甲基基团, 甲基基团在这边是α位,在地屈孕酮呢变成了β位,另外一个它是在六号到七号位的,六号跟七号位增加呢一个键,所以这样一个改变以后呢,使它原来这样一个平面结构呢比较变成一个有一个比较有弧度的曲线一个结构,这样一个结构跟它受体的结合呢更具有特异性。地屈孕酮它的代谢与三曲地屈孕酮呢也有非常强的活性,所以它的临床还是能保持有比较好的临床疗效.

16、在辅助生育中就做试管婴儿病人中,就很明显使用黄体酮支持以后,跟不用黄体酮的它的那个着床妊娠率是不一样的.

17、在什么时候做试管婴儿的病人什么时候开始用黄体支持,这里有个随机对照研究,这个组呢是在取卵的时候,取卵当天就开始用黄体酮支持,另外一个呢是在胚胎移植的时候用黄体支持,结果看呢是没有差异的.

18、接下来我们看一下口服地屈孕酮和微粒化黄体酮在妊娠支持的那个结局比较,妊娠率是非常相似的,流产率也是差不多,继续妊娠率基本上也没有变化,所以地屈孕酮和微粒化黄体酮有相同的黄体支持作用.

19、在另外一个随机对照实验中,出现有一点不同的结果,那么在口服地屈孕酮组呢,妊娠率是要比微粒化黄体使用组要高,然后流产率也是地屈孕酮组比较低,微粒化组黄体酮那组比较高,所以到最终的就是继续妊娠率在地屈孕酮率组是要明显高于用微粒化黄体酮的那一组.

20、这个就觉的我们有点进退两难,或者有点困惑,这到底是第一个实验是正确的,还是第二个是正确的,我们唯一能做是做更多的实验,来获取更多的数据,非常幸运的就是刚才在介绍第一第二个数据以后呢,又增加了三个比较大的实验组随机对照组,那么我们发现整个五个实验的最终的趋势呢都是显示了地屈孕酮组的妊娠率是要优于微粒化黄体酮.

21、接下来我们进一步看的呢就是说除了对黄体支持它最终的妊娠结局以外呢,我们中间还增加了一部分,就是刚才那个主要是这个实验看呢一下它那个雌激素和孕酮的比率,就是E2和P4的比例,这是在地屈孕酮组,那么它的比例呢在妊娠组是明显高于未妊娠组,那么在第十四天的地屈孕酮组那差异就更大呢,它的妊娠组的比率相对来说要高于它的未妊娠组,那么微粒化黄体组的黄体酮那一组用的第一天和第十四天呢也有明显的差异,那么我们知道就是说用黄体它不是一个单因素,能够说地屈孕酮组或者微粒化黄体酮组的结局怎么样,其实还有其它的可变因素,比如说雌二醇和孕酮的比率它也会影响到整个妊娠结局以及流产率.比较来看呢,在地屈孕酮组呢,它第一天和第十四天基本上这个E2和P4的比值呢比较稳定的,那么在微粒化黄体酮组呢,就可以明显看到,第一天和第十四天它的雌孕激素的比值是不一样的.也许就是这是因为它最终的流产率是不同的一个原因解释吧.

22、接下来我们看一下就是做IVF中加用了GnRHa 这应该是跟ANT不是那个拮抗剂, 拮抗剂加用用拮抗剂以后它那个孕激素的变化,可以看到在自然周期它那个孕激素是有一个峰值出现的,然后在渐渐下降,然后拮抗剂,在加用拮抗剂治疗组呢,它整个周期中的孕激素水平都是维持在一个比较低的水平。由此可见呢在做辅助生育的病人中呢,不管是用GnRHa激动剂还是拮抗剂,黄体的支持都是需要孕激素的支持都是需要的.

23、接下来我们看一下反复流产病人的孕激素变化.

24、这是一个孕激素参与免疫的一个假设图,这是一个淋巴细胞,就是一个孕激素结合在受体上面,然后诱导产生PIBF就是因孕酮诱导封闭因子,孕酮诱导封闭因子是有利于TH2细胞因子的生长,所以呢TH2细胞因子是占了优势,那么这个结局呢是有利于正常的妊娠维持.

25、接下来呢我们看一下就是用RU486来和孕酮竞争性的和淋巴细胞结合以后,这样由于没有孕酮的作用,它封闭因子的产生就有明显下降,那么这时TH2的分泌就少,TH1细胞因子就占了优势,在这种情况下呢就比较容易流产.接下来另外做了一个实验呢就是说孕酮继续和淋巴细胞结合,那么它能够产生PIBF,同时又加了抗PIBF的抗体,这样呢整个PIBF的活性还是下降的,那么最终呢导致TH1细胞因子流失,最终呢还是导致了一个流产的结局,那么从这两个实验,我们能够知道最初的假设孕酮参与免疫来维持妊娠的一个结局,主要是觉的通过增加了PIBF因子来最终维持正常妊娠.

26、接下来我们来看一组复发性流产中地屈孕酮和细胞因子的相互作用,那么这个是干扰素呢主要是对妊娠不利的,然后白介素四呢是对妊娠有利的,由PHA来诱导产生这些因子,这时候呢,IFN是占优势的,然后在另外两组就增加了地屈孕酮或者黄体酮以后呢,是有明显的下降。另外看一个诱导产生的肿瘤坏死因子也是同样情况,也是肿瘤坏死因子也是对妊娠不利的,用PHA诱导产生以后,那么数据比较高,然后加用地屈孕酮组和黄体酮组呢,那是有明显的下降。这两个实验呢同时显示了就是地屈孕酮跟黄体酮不但有同样的作用,在细胞因子方面呢,它的那个作用呢是优于黄体酮的.

27、接下来我们看一下反复流产使用地屈孕酮和HCG比较的疗效,那么这一组呢是用地屈孕酮,然后这是用HCG,这两组呢都达到了相似的效果,但是在没有治疗组呢它的出生率就比较低,换句话说就是流产率还是比较高.

28、从不同阶段的几个试验呢我们都可以看到,加用黄体酮各类的孕酮类药物以后呢,都是与没有加任何单位值或者对照组来比呢都是明显的降低了它的流产率.

29、接下来我们看一下先兆流产组用地屈孕酮治疗和不治疗的随机对照研究结果,我们入选的标准是十三周以下,那么早期妊娠中,有少中血,少量或中量阴道出血,没有任何组织丢失,5周的时候可以看到孕囊,在五到六周的时候可以看到卵黄囊,在怀孕七周的时候同时有心跳,胎儿的原始心管搏动出现.

30、这里呢就看一下就先兆流产用地屈孕酮治疗以后,就刚才那个入组标准治疗以后和没有治疗,那么明显可以看出,治疗以后呢地屈孕酮组治疗以后的那个继续妊娠率呢可以到百分之九十五点九,没有治疗组呢只有八十六点三,那么就换句话说它的每十个病人经过这样一个保胎,孕激素的地屈孕酮的治疗,至少有一个病人可以就是避免流产维持妊娠.