缺氧缺血性脑病的性别差异性研究进展

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）是新生儿常见的神经系统疾病，也是造成婴幼儿死亡和远期神经系统后遗症的重要原因。一项对1999至2002年在美国出生的1 864 766例足月新生儿临床资料分析显示，HIE的发病率为1‰，男性是HIE的独立危险因素，OR值（95%CI）为1.3（1.2~1.4）。动物实验表明，雄性小鼠的“缺氧缺血敏感性”高于雌性；与同等损伤的雌性小鼠相比，雄性小鼠远期认知和运动障碍发生风险增加，缺氧缺血性脑损伤后完成平衡木测试的时间较长（P=0.014）。以上研究提示，性别在疾病发生和进展中可能起到了重要作用，但对于新生儿HIE，多为临床试验和治疗结局的研究，很少关注性别差异，因此以下对HIE性别差异性的最新证据进行了综述。 01 神经系统的基础结构与功能差异人类大脑中存在许多性别二态性区域，男性的脑纹状体、球海绵体肌脊髓核神经细胞多于女性，下丘脑视前区性别二态性核体积及数目也多于女性。雄激素对于男性大脑的性别二态性区域的发育和维持至关重要[1]，但婴儿脑内激素的相互作用是复杂的，如芳香化酶在大脑中具有很高的活性，睾酮可通过芳香化酶转化为雌二醇。新生儿体内激素水平相当低，睾酮和雌二醇的水平在两性中没有明显差异，表明性激素并不是新生儿脑损伤后性别差异的直接原因。雌二醇作用于小胶质细胞，减少其活化，进而减少促炎因子的产生、下调促炎基因的转录发挥抗炎作用。小胶质细胞的活化和聚集是HIE的主要特征之一，因此缺氧缺血性损伤后继发的神经元损伤及修复的差异性可能是由于性激素调节小胶质细胞活化的间接作用。研究表明，雌性啮齿类动物多巴胺能神经元在细胞外高浓度多巴胺环境下死亡率低于雄性[8]。在皮质或脑室区培养的雌性大鼠神经元细胞比雄性存活时间更长，且磷酸化蛋白激酶表达水平较高。雌性小鼠星形胶质细胞缺氧缺血后的死亡率低于雄性。雄性小鼠神经元更容易受到兴奋性毒性氨基酸、过氧亚硝酸盐的损伤。提示多种神经细胞均有性别差异。