医生手记 | 高同型半胱氨酸：妊娠期不良结局的 “隐形风险因子”？—

同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是一种含硫氨基酸，是人体必需氨基酸蛋氨酸在代谢过程中的重要中间产物。正常情况下，它在体内通过再甲基化和转硫基两条途径被迅速代谢，维持在较低的稳态水平。然而，当其代谢通路中的关键酶(如亚甲基四氢叶酸还原酶，MTHFR) 存在遗传缺陷，或代谢所需的辅酶(如叶酸、维生素B12、维生素B6)摄入不足时，Hcy便会在血浆中蓄积，形成高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)。正常妊娠期间母体的Hcy水平会发生生理性下降，整体显著低于非孕期。母体HHcy与多种不良妊娠结局的发生风险密切相关，是妊娠期重要的代谢性风险因素。导致HHcy的病因多样，主要可归为以下几类： 1.遗传因素：亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的遗传变异是最常见的遗传原因。特别是C677T位点的多态性，纯合突变(TT型)可导致MTHFR酶活性显著降低，尤其在叶酸水平较低时，Hcy升高更为明显。中国人群中MTHFR基因突变率相对较高。 2.营养因素：这是导致HHcy最主要且可干预的后天因素。饮食中叶酸、维生素B12和维生素B6的摄入不足，会直接导致Hcy代谢通路中的辅酶缺乏，使其无法被有效清除而蓄积。 3.其他因素：慢性肾脏疾病会因Hcy清除能力下降而导致其水平升高。此外，某些药物(如甲氨蝶呤、部分抗癫痫药)会干扰叶酸代谢，长期吸烟、饮酒等不良生活方式也可能影响Hcy水平。与高同型半胱氨酸血症相关的主要不良妊娠如下：妊娠期高血压疾病妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，Hcy作为心血管疾病的独立危险因素，与妊娠期高血压疾病的发生密切相关。有研究表明，HHcy通过炎症影响血管内皮依赖性扩张，导致妊娠期血压升高。大量证据表明，HHcy是子痫前期（PE）其重要的、独立的危险因素。研究显示，Hcy水平与PE的严重程度呈正相关，重度PE患者的血清Hcy水平显著高于轻度患者及正常孕妇，提示Hcy不仅可作为PE的早期预测因子，还可能用于评估其严重程度和预后。胎儿生长受限(FGR)与小于胎龄儿(SGA) 胎儿的生长发育完全依赖于胎盘充足的营养和氧气供应。HHcy通过损害胎盘功能，直接影响胎儿生长。一项针对315名孕妇的前瞻性队列研究提供了直接证据：在孕早期(10-14周)，发生FGR的孕妇其Hcy中位浓度(19.65umol/L)显著高于胎儿正常生长的孕妇(9.28umol/L)。该研究进一步确定，孕早期Hcy水平大于13.9umol/L是预测FGR的有效临界值，其敏感性达到75%，特异性高达83.6%。其他研究也证实，孕早期高Hcy水平与新生儿出生体重降低显著相关，发生小于胎龄儿(SGA) 的风险增加。胎盘早剥(Placental Abruption) HHcy通过损害血管和促进血栓形成，被认为是其风险因素之一。Eskes等研究认为，高Hcy水平与胎盘早剥相关，是胎盘血管疾病的独立危险因素。然而，关于此关联的证据并非完全一致。部分系统综述提到，虽然存在关联趋势，但并非所有研究都能得出统计学上显著的结果。这种不一致性可能源于研究设计、样本量大小、人群遗传背景及营养状况的差异。妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus,GDM) GDM是妊娠期常见的代谢性疾病，HHcy与胰岛素抵抗和糖代谢紊乱之间存在复杂的相互作用。一项Meta分析系统评估了Hcy与GDM的关系，结果显示，GDM患者的血浆Hcy水平显著高于血糖正常的孕妇。这种关联在孕中期进行检测时尤为明显，并且在年龄大于30岁的孕妇中更为突出。一项针对国内的GDM患者的研究也发现，合并HHcy的GDM患者，其空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指数均显著高于单纯GDM患者，且不良妊娠结局(如早产、胎儿畸形、巨大儿)的发生率也显著更高。这表明HHcy可能参与了GDM的病理过程，并加剧其对母婴的危害。复发性流产(Recurrent Pregnancy Loss,RPL) HHcy被认为是导致RPL的一个重要且可纠正的病因。多项研究一致发现，RPL患者群体的血清Hcy水平显著高于正常生育史的女性。当Hcy水平>15μmol/L时，孕妇自然流产率增加7倍，且Hcy的浓度与女性孕早期流产时限密切相关，Hcy水平越高，流产时间越早。这表明女性孕前的Hcy状态对于成功妊娠至关重要。神经管缺陷(Neural Tube Defects,NTDs) Hcy的代谢与叶酸循环紧密偶联，叶酸缺乏是导致HHcy的最常见原因。流行病学研究早已证实，母体叶酸水平低下和Hcy水平升高是胎儿发生NTDs的强风险因素。早产(Preterm Birth) 早产是新生儿死亡和长期残疾的首要原因。HHcy与早产风险之间也存在关联。Hcy水平升高可以通过刺激激素分泌和炎症形成或增加细胞间隙链接来导致或加速这个过程，从而导致早产。国内的一项包括300名早产孕妇及其新生儿和300名正常对照组的研究表明，早产儿的血清Hcy水平比正常新生儿高得多，这一发现符合母体血清中Hcy表达的趋势。基于当前大量高质量的研究证据，高同型半胱氨酸血症(HHcy)已是导致多种不良妊娠结局的一个重要、可识别且可干预的独立危险因素。其致病机制复杂，主要涉及诱导血管内皮损伤、促进血栓形成，以及深层次地干扰胚胎发育的表观遗传调控。尽管现有证据已相当充分，但仍有许多问题亟待解答，未来需要更多大规模、设计严谨的前瞻性随机对照试验，来确定针对不同风险分层(如不同Hcy水平、不同遗传背景)的孕妇，其最佳的干预启动时机、干预阈值，以及营养补充剂的最佳配比和剂量，有望为降低不良妊娠结局的发生率开辟一条新的有效途径，真正做到防患于未然，守护母婴健康。