WCRPL2025前沿速递 | 陈慧教授：聚焦生育健康——甲状腺与肥胖研究难点与突破方向

2025年1月16-19日，第七届世界复发性流产大会（WCRPL）在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士，旨在促进学界对复发性流产（RPL）的理解、预防和管理，为交流突破性观点与创新方法提供了平台。医说生殖（Trends in ART）平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体，紧跟会议热点，在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士，针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中，我们邀请到了中山大学孙逸仙纪念医院的陈慧教授，围绕“TAI与不良妊娠结局的关系、机制、治疗方案，肥胖对生育健康的影响、导致流产的机制、降低肥胖女性妊娠并发症风险的建议，以及肥胖与生育健康领域亟待解决的问题”等前沿热点内容进行深入解读。 1.众所周知，甲状腺在妊娠中起着至关重要的作用。目前，TAI与不良妊娠结局关系密切，但其机制和治疗方案不明，左旋甲状腺素的疗效也尚存争议，免疫调节研究少且利弊皆有。对此现状，您怎么看？后续突破方向有哪些？甲状腺相关疾病对妊娠的影响受到妇产科学者的广泛关注。其中甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity, TAI）是研究热点之一。TAI指甲状腺自身抗体（thyroid autoantibody, ATA）阳性，通常为甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）阳性。TAI这种自身免疫状态，影响大约4%的育龄女性。在反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss, RPL）患者中，其发生率更高，可达14.8%。临床研究显示，ATA阳性与不良妊娠结局密切相关，比如自然流产风险的增高。ATA阳性的女性流产风险较抗体阴性者增加2-3倍。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大会上分享了关于子宫异常、亚临床甲状腺功能减退与甲状腺自身免疫等因素，建议RPL患者改变生活方比如戒烟、减肥）、补充叶酸和维生素D，再次妊娠应考虑黄体酮支持、宫颈评估和必要时宫颈环扎等措施，并提及甲状腺自身免疫治疗的困境：目前没有有效提升活产率的措施。我们课题组前期研究发现不明原因反复妊娠丢失（URPL）患者中甲状腺功能正常TPOAb阳性女性流产的风险显著升高至36.8%，阴性患者自然流产率为24.0%。然而，TAI导致流产等不良妊娠结局的机制尚不明确，治疗方案也未形成共识。部分学者认为，TAI可能是甲状腺功能减退或甲状腺素缺乏的前兆。针对潜在的甲状腺激素不足风险，一些指南推荐对既往有流产病史的TAI患者补充甲状腺激素。比如2017年美国甲状腺协会的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》2019年中国中华医学会内分泌学分会中华医学会围产医学分会的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，均提出对于甲状腺功能正常但TPOAb阳性且有不明原因流产史的妊娠女性，应用左旋甲状腺素治疗可能有益。然而，指南的推荐证据是低级别，推荐强度为弱推荐。2019年发表于The New England Journal of Medicine的多中心双盲RCT研究发现，对于甲状腺功能正常但TPOAb阳性的有不孕或流产史的女性，左旋甲状腺素治疗组与安慰剂组流产率分别为28.2% vs. 29.6%，34周后的活产率分别为37.4% vs. 37.9%，差异无统计学意义[1]。2022年发表于The lancet Diabetes & Endocrinology的多中心双盲RCT显示，对于甲状腺功能正常且TPOAb阳性女性，补充左旋甲状腺素并未提升活产率，使用左旋甲状腺素的患者活产率50%，使用安慰剂活产率48.3%。这提示临床需要真正有效提升活产率的治疗方案，也提示甲状腺自身抗体可能并非通过或仅仅通过损害甲状腺功能来增加流产风险，我们需要探索其他致病机制及治疗方案，以改善这类患者的妊娠结局[2]。2025年美国甲状腺协会即将推出妊娠和产后甲状腺疾病诊治新版指南，不建议使用左旋甲状腺素进行常规治疗。那么，有自然流产史尤其是反复妊娠丢失的患者，甲状腺功能正常但抗体阳性的女性，应如何治疗？部分学者认为，甲状腺自身抗体的产生可能是全身性免疫过度活化的表现之一。母胎界面或全身免疫系统的失调可能导致胚胎着床失败、流产及早产等不良妊娠结局。针对这一假设，寻找改善母胎界面及全身免疫失衡的治疗手段，可能成为突破诊治瓶颈的新方向。我们课题组通过回顾性队列研究发现，TAI是URPL患者流产的重要危险因素，TPOAb和TgAb双阳性患者的流产风险比单一抗体阳性患者流产风险更高。构建TAI动物模型，发现TAI小鼠胚胎吸收率显著升高，使用羟氯喹治疗的TAI小鼠胚胎吸收率有下降趋势，机制可能涉及细胞色素P450通路。这些研究结果为TAI相关不良妊娠结局的临床管理提供了新的思路。羟氯喹具有抗炎、免疫调节、血管保护及抗微血栓形成的作用，在多种风湿免疫疾病治疗指南中被证实有效，且具有较高的孕期用药安全性，比如用于未分化结缔组织病。有望成为改善RPL合并TAI患者妊娠结局的潜在选择，需要进一步的临床研究提供依据。 2.目前，我国肥胖/超重形势严峻，请您谈一下肥胖如何影响生育健康，导致流产的机制是什么？针对肥胖女性降低妊娠并发症风险您有何建议？肥胖与生育健康领域还有哪些问题亟待解决？肥胖是体脂肪累积过多的身体状态，是一种慢性、复发性和渐进性疾病，是全球公共卫生所面临的重大挑战。我国肥胖/超重的形势十分严峻，基于2015-2019年新一轮中国居民慢性病与营养监测结果，《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》显示我国成年居民超重、肥胖患病率分别为34.3%，16.4%。肥胖会引发一系列健康问题，导致各种慢性疾病。来自临床队列、流行病学研究和动物模型实验的证据已证实，孕前肥胖降低生育力，孕期母体肥胖存在产科风险增加，子代代谢紊乱疾病增加的风险。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大会上分享了关于肥胖与复发性流产的关联与干预措施研究，提及男女双方均应关注肥胖因素。肥胖及其对子宫内膜容受性的影响已得到关注。最近一项回顾性研究描述了胚胎-子宫内膜界面中脂肪酸相关促炎反应的潜在途径，这些反应通过前列腺素信号通路影响妊娠。内源性大麻素、溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸的磷脂衍生介质在子宫内膜容受性中起作用。着床窗口期的脂质组学和基因改变影响着子宫内膜容受性。肥胖还与促炎细胞因子、趋化因子和氧化应激标志物升高的慢性炎症状态有关。这些变化导致内皮功能障碍、子宫内膜容受性改变和着床失败。为降低肥胖女性早期妊娠并发症的风险，建议在孕前体重减轻5-10%或达到正常的 BMI 。对于肥胖症的诊治，可以采用BMI进行初始筛查；对肥胖相关并发症进行临床评估；对肥胖相关并发症的严重程度进行分级；根据不同肥胖并发症选择预防和/或干预策略。 PCOS是肥胖的常见并发症。生活方式干预是PCOS治疗的一线措施，PCOS患者健康生活方式与行为的目标是达到或保持适宜的BMI。建议采用“SMART”策略进行生活方式干预，即行为干预方式应具体（Specific）、可衡量（Measurable）、可实现（Achievable）、具现实性（Realistic）和及时（Timely）。二甲双胍被作为PCOS合并代谢指标异常时的首选方案，近年来综合治疗措施还包括减重药物的使用、减重手术以及肌醇治疗等。近年来不同国家批准的减重药物主要包含了四大类：胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽）、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮和奥利司他等。2023年PCOS国际循证指南中分别就不同减重手段的注意点进行了阐述[3]。2025年由中国医师协会生殖医学专委会发起，中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心、北京大学第三医院生殖医学中心牵头，兰州大学循证医学中心/循证社会科学研究中心专家提供技术支持和方法学指导的《不孕不育人群肥胖/超重诊疗指南（2025）》正在推进制定工作。专家专业领域覆盖生殖医学、母胎医学、内科内分泌学、外科学、营养科学、男科学等。主要目标包括：一、梳理肥胖与不孕不育的关系；二、总结现有国内外证据并进行评价，基于循证证据制定中国不孕不育人群肥胖/超重的诊疗指南，以期改善不孕不育人群合并肥胖/超重的生育结局，提高患者生活质量。参考文献 [1] Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. N Engl J Med. 2019;380(14):1316-1325. doi:10.1056/NEJMoa1812537. [2] van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):322-329. doi:10.1016/S2213-8587(22)00045-6. [3] 刘冬,黄薇.2023多囊卵巢综合征国际循证指南的解读与思考[J].实用妇产科杂志,2024,40(02):112-115. 专家风采陈慧教授中山大学孙逸仙纪念医院工作单位及职务中山大学孙逸仙纪念医院、主任医师、博士生导师妇产科副主任、妇科生殖内分泌专科主任中山大学中山医学院遗传学与细胞生物学教研室临床副主任国家级学术任职中国妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会副主任委员中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会副主任委员中国医疗保健国际交流促进会妇产医学分会副主任委员世界中医药学会联合会优生优育专业委员会常务理事中国医师协会妇产科分会委员、中国优生科学协会理事中国医院协会妇产医院管理分会委员、中国妇幼保健协会生育保健专业委员会青年委员省级学术任职广东省医学会生殖免疫与优生学分会候任主任委员广东省医学会生殖免疫与优生学分会青年委员会主任委员广东省医师协会妇产科医师分会副主任委员广东省中医药学会整合生殖医学专业委员会副主任委员广东省健康管理学会母胎医学专业委员会副主任委员广东省健康教育协会妇产科专业委员会副主任委员兼秘书长学术方向自然流产等妊娠相关疾病诊疗及发病机制研究；“广东省杰出青年医学人才”“羊城好医生”、“岭南名医”；主持国家自然科学基金等科研项目；编写《流产基础与临床》、《早产基础与临床》等专著；《中国医刊》、《中华临床医师杂志》、《中华产科急救杂志》、《热带医学杂志》、《现代妇产进展》等杂志编委、审稿专家