治疗首选磺胺类药物，对缓解疼痛和促进愈合迅速有效。可用磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑，每日2～4克，连服2~3周。或复方新诺明，每次2片，每日2次，连服lO~14天。
    目前世界卫生组织推荐使用红霉素，如阿奇红霉素1克，1次口服。或红霉素500毫克，每日4次，连服10～14天。
    也可用头孢三嗪，250毫克，1次肌肉注射。
    四环素或土霉素，500毫克，每日4次，连服2周。
    强力霉素，每次100毫克，每日2次，连服10～14天。据报道，若与红霉素联合治疗，疗效更佳。
    局部治疗：溃疡未形成时外用鱼石脂软膏，溃疡形成后先以高锰酸钾或双氧水清洁，然后外用红霉素软膏；软下疳或淋巴结脓肿不宜切开，但可抽脓注入抗生素。
    软下疳易于自身接种，也就是说，溃疡分泌物若跑到其他地方可以生成新的软下疳，所以要特别注意局部卫生，尽可能保持清洁，用过的物品需消毒。