绝经妇女激素替代治疗进展
上海医科大学妇产科医院 张绍芬
自1932年起应用雌激素防治更年期综合症，1963年认识到预防性雌激素治疗可延缓或阻止卵巢功能衰竭导致的更年期综合症、泌尿生殖道萎缩、骨质疏松、动脉硬化等一系列退化改变。至今，关于绝经妇女雌激素、孕激素替代治疗（ERT，HRT）的基础，临床、流行病学研究迅猛发展，极大地丰富了对它的认识。
一、 HRT对绝经妇女的有利之处
1、 对绝经过度期的月经失调有调节作用
2、 缓解血管运动功能不稳定症状
50％以上绝经后妇女有潮热、盗汗及失眠，亦可能焦虑、抑郁和泌尿生殖道萎缩，激素替代疗法很易消除潮热及泌尿生殖道萎缩等症。有报道，用药8周时的有效率为90％～95％［1］。
3、 减少绝经后骨量的迅速丢失
Albright等（1941）首先认识到雌激素缺乏是绝经期骨质疏松症的重要原因。此后许多研究都证实雌激素能防止骨质疏松症。雌激素替代疗法减少病人骨质疏松性骨折，防止进一步骨丢失而稳定了骨密度。骨丢失以绝经后头几年最甚，约每年1％～3％。这种骨质加速流失一直持续到75岁。采用HRT6年以上者，髋骨或腕骨骨折危险可减少50％，椎骨畸形发生率减少90％，HRT停止，骨量丢失又加速。研究认为维持骨量的最佳雌激素剂量是联结雌激素0.625mg／天，雌二醇2mg／天。
4、 降低缺血性心血管疾病危险性及病死率
大量流行病学研究显示，绝经后妇女采用天然雌激素替代治疗者发生缺血性心血管疾病的危险性降低35％～45％，心肌梗塞危险性减少约50％［2］。雌激素减少冠心病危险因素的机制中，改善血脂作用约占25%～50%，其它作用包括改善心功能、扩张冠状动脉及脑动脉、降低血管阻力、增加心输出量、减少动脉壁上粥样硬化斑等。已经患缺血性心脏病者，雌激素可改善缺血性心电图变化，降低心脏前负荷等，因而雌激素可能成为患冠心病的绝经后妇女治疗方案的组成部分。
5、 减少老年性痴呆发生率
老年性痴呆（Alzheirmer's disease. AD）是最常见的一种痴呆，女性多患。已经发现，脑内具有记忆功能的海马状突起中含有雌激素受体及雌激素，AD患者中血清硫酸雌酮（绝经后妇女体内主要的雌激素）水平较同龄妇女低。当绝经前妇女双卵巢切除术后、65岁老年妇女，年轻女子因子宫肌瘤应用GnRH-a引起体内雌激素水平降低者应用雌激素后，其语言记忆的记分增加，不用者则明显降低，提示外源性雌激素帮助维持及增强脑功能。美国有人对472名绝经后或围绝经期妇女随诊16年，发现使用雌激素者，AD危险性降低54％，从未使用者AD发病增加2.2倍。已患AD的妇女应用雌激素时，其定向力及计算力改善，心理测验记分增加，因此，雌激素可能成为治疗及预防AD的有效药物之一，其机制可能是改善抑郁状态、改善脑血流、刺激中枢神经系统的乙酰胆碱代谢，增加发育型的胶质细胞数量而支持神经功能。
二、 与HRT有关的疾病
1、 子宫内膜癌
在任何时候单用雌激素，子宫内膜癌的相对危险性为3.0或更多，随着用药时间延长，危险性逐渐增加，使用10－15年以上，子宫内膜癌的相对危险性约达10，但这种内膜癌多为早期、恶性程度低、预后较好。加用孕激素后，可显著减少子宫内膜癌的发生，子宫内膜的发生率与不用HRT的患者相同或更低。孕激素防止子宫内膜癌的作用可通过减少核的E2受体、抗脱氧核糖核酸合成物以及减少细胞增殖来实现。无对抗的雌激素疗法病人20％～30％发生子宫内膜增殖，用孕激素7天其发生率降至4％，10天降至2％，12天降至0［3］。
2、 乳腺癌
HRT与乳腺癌的关系仍有争议。目前大多数的研究结果显示，使用雌激素10～15年后可增加患乳腺癌的危险。Colditz［4］等综合了31个流行病学研究显示正在应用HRT的妇女乳腺癌RR为1.02－1.40，疗程≥5-10年者RR为1.46。年龄60－64岁者RR为1.71。提示正在应用HRT者应监测乳腺，尤其是年龄大、疗程长者。没有证据表明有乳腺癌家族史者接受HRT会增加乳腺癌的发生，但一般应慎用。接受HRT其间发生的乳腺癌预后较未接受HRT者好，存活时间长，但已患乳腺癌者接受HRT是有风险的。
3、 血栓性疾病
既往认为口服避孕药会减少抗凝血酶Ⅲ和纤维蛋白溶解酶元而易致血栓，主要见于服用某些合成雌激素时。现在主张最小有效剂量的HRT，迄今尚无研究证实HRT会增加血栓病。亦无证据显示天然雌激素与栓塞形式有因果关系。
4、 糖尿病
大剂量炔诺酮类孕酮有抗胰岛素作用，使糖耐量降低；雌激素替代治疗可降低血糖和胰岛素水平，增加胰岛素的敏感性。
5、 高血压
口服雌激素时肾素底质增加伴血管紧张素Ⅱ及醛固酮增加.。经皮E2无此作用。大多数研究报告持续激素替代疗法对血压无明显变化或有降低趋势。
6、 胆石症
有研究表明，雌激素可能增加胆石症形成的机会，因可降低胆汁中鹅脱氧胆酸。
三、 HRT的适应证及禁忌证
适应证
1、 严重的更年期症状影响了生活质量
2、 手术或疾病引起的卵巢功能过早衰竭
3、 具有骨质疏松的高危因素
4、 具有动脉硬化，冠心病的高危因素
过去认为高血压、高血脂、糖尿病、心肌梗塞史是服用雌激素的禁忌症，现在认为如果其它指征强，病人理解可以是适应证，需严密监测。
禁忌证
雌激素依赖性肿瘤、不明原因阴道流血、急性严重肝病、卟啉症，现患栓塞性疾病。
慎用HRT者如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、偏头痛、静脉曲张或栓塞史、胆囊疾病、癫痫、哮喘、乳腺癌高危情况（家族史、良性乳腺病等）、高血压、高甘油三酯血症、糖尿病等。
四、 HRT临床应用
（一） 制剂及剂量给药途径
1、 雌激素
天然制剂口服给药的有联结雌激素（倍美力）0.625mg/d，戊酸雌二醇或微粒化雌二醇1－2mg/d。乙炔雌二醇5－20μg/d，在体内灭活慢，对肝脏影响较大，国外已不用于HRT。国产制剂有尼尔雌醇1－2mg/2周。
经皮肤制剂有爱斯妥凝胶（含天然Oestroge），每日涂抹1.25～2.50g（含雌二醇0.75～1.50mg）；雌二醇贴剂（国内为伊尔贴片）每3.5－7天更换1贴。雌二醇经皮透入体内，剂量为50－100mg／d。皮下埋植雌二醇：含雌二醇50mg，定期更换。经阴道制剂，国外有雌三醇栓剂，每日0.5mg，吸收完全，适用于以阴道症状为主诉患者。
非口服HRT（经皮治疗系统）是近年来HRT取得的重要进展，以其特有的药代动力学特征提供了优于口服给药的形式而且因其避免了肝脏代谢而建立了较好的安全性，尤其适用于患慢性肝胆、骨肠道疾患、凝血功能障碍不能耐受口服给药的绝经妇女。雌二醇在肠道和经肝脏的首过效应快速代谢和失活，故口服雌激素替代治疗必须以相对大的剂量投药，在肝脏转化为雌酮及其生理性失活的结合物硫酸雌酮，非口服途径避开了肠肝循环，不仅使雌二醇与雌酮水平接近生理绝经前水平，而且减少了肝脏酶的合成。传统的口服ERT对心血管的保护作用部分是由于雌激素的肝脏首过效应，使循环中脂蛋白浓度呈有益改变。非口服途径对心血管的最有利方面在其显著降低了甘油三酯水平，且亦能降低Tch和LDL水平，但对HDL影响较小。Lufkin[5]证实经皮给药者腰椎和桡骨密度显著增高,血清osteocalcin浓度明显下降，尿羟脯氨酸分泌显著下降，提示也可减慢骨吸收，阻止骨质疏松性骨折甚至可治疗已形成的骨质疏松症。
2、 孕激素
天然孕激素，有微粒化孕酮（安琪坦），每日剂量为200－300mg，，每月10－12天，或100mg连续服用可有效保护内膜。不抑制HDL－C水平，不引起水潴留症状。
合成孕激素有19去甲基睾酮衍生物如醋炔诺酮1mg/d，18甲基炔诺酮0.15mg/d；17a羟孕酮衍生物和安宫黄体酮5－10mg/d，环丙孕酮1mg/d。
3、 雄激素
甲基睾丸素1.25－2.5mg/d，动物试验及绝经前妇女去势后用雄激素可能提高性欲。雄激素有肝损、水钠潴留、男性化及对血脂的不利影响。可小剂量与雌激素联合应用。
4、 其它
利维受（Livial），结构为7甲异炔诺酮含雌、孕、雄三种激素活性。雌激素活性为炔雌醇的1／5，孕激素活性为炔诺酮的1／8，雄激素活性为炔诺酮的1／3。欧洲剂量为2.5mg/d，国内剂量为欧洲剂量的1／2－1／4。
（二） HRT方案
1、 单用雌激素
仅适用于子宫已切除的患者，疗程>5年可能增加乳腺癌危险性（RR＝1.56）
2、 雌、孕激素合用
主要目的是防止子宫内膜增生及内膜腺癌，具体方案：
（1） 周期序贯法
应用历史最长。雌雄素25天，后期加孕激素10－12天，停药后有撤退性流血
（2） 连续序贯法
连续应用雌雄素，每月加孕激素10－12天。大多有撤退性出血。
（3） 连续联合法
连续应用雌、孕激素而不间断。孕激素剂量可减少。更适用于绝经年限较长的妇女。方法简便，阴道出血率低，依从性较好。
（4） 周期联合方案
连续应用雌、孕激素各25天，停药撤退后再重复。
3、 雌、雄激素合用
仅在少数骨质疏松、乏力、性欲减低妇女中选用。
4、 雌、孕、雄三种激素合用
英国应用利维爱8年的经验认为较适用于绝经1年以上妇女。优点为使用方便，可能增加骨量，阴道出血率13％，依从性80％（1－8年）。主要副作用，约11％有体重增加和水肿，7.5％有乳房胀痛。对总胆固醇及LDL－C水平无影响，有降低甘油三酯作用。不增加栓塞可能。
5、 单用孕激素
HRT需要持续多长时间，目前尚无定论。通常病人在有症状时用HRT，缓解后即停药，容易复发。再次治疗仍有效。从防治骨质疏松症和冠心病角度考察，HRT至少需要应用5－10年，甚至终生。
（三） 最佳HRT方案选择
1995年英国的国际圆桌会议上，8位高级专家制定了以下指导原则［6］：
1、 有无适应证
2、 有无禁忌证及有关的内、外、妇科合并证
3、
患者是否愿用，应向患者进行全面的介绍，因患者的态度在很大程度上决定于医生的意见、知识及信心。
4、
具有方案的选择，应根据患者主诉的类型、治疗目的（缓解症状、预防骨质疏松症或冠心病）、既往病史、妇科情况（绝经年限、有无子宫等）、愿否经受周期性阴道流血及个人希望用何制剂等情况综合而定。
Brzezinski[7]介绍一种简单的评分系统对无症状的绝经后妇女是否予HRT，为医师判断HRT的利弊提供了适当、快速、全面的评估方法。该评分系统包括12项（年龄、骨质、冠状动脉疾病、吸烟、体质指数、乳腺癌、子宫切除术、禁忌症等），每一项均依据评HRT危险和益处的相对统计数，评为2－6分，对治疗有益评正分，危险性增加评负分，有禁忌证者无论评分和何均禁用。根据此评分系统，评5分或以上的绝经后妇女应使用HRT，目前资料表明该疗法可改善老年人生活质量。评4分或以下者，HRT的弊大于利，应禁用。该评分系统还在进一步研究中。
理想的HRT应符合4个要求：（1）血中E2达到滤泡早期水平，E2／E1>1；(2)
血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式；（3）剂量为临床效应的最低有效剂量；（4）应用方便，无明显副作用。激素剂量的多少是HRT的核心环节、寻找适合绝经妇女既能达到治疗目的又能将副作用降至最低的雌、孕激素的有效剂量已成为当前研究的重要课题。
（四） HRT过程中的医疗监护
不论哪种制剂及方案均需进行医疗监护。初剂6－8周复查，以后3－6月复查。了解疗效，顺应性及副反应。监测指标一般包括血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝胆超声检查等。
阴道出血是病人最关心的问题和退出治疗的第一位原因，应详细询问。如果雌、孕激素序贯治疗者，出现规律性出血可不必进行诊刮。不规则阴道流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子宫内膜厚度，必要时行内膜活检及诊断性刮宫排除子宫内膜多度增生或子宫内膜癌。近年来发现，阴道超声有助于子宫内膜增厚的判断。 Meuwissen发现，子宫内膜小于5mm为萎缩，大于5mm或每周增长厚度大于0.2mm，为增生多度。Seelbach［8］对232例绝经后流血患者在诊刮前行阴道超声检查，认为内膜厚度>4mm时，内膜癌的敏感性和特异性分别为
94.4％与43.5％，以>4mm作为判断良性和恶性内膜新生物的敏感参数，通过辅以超声形态学标准提高超声诊断的特异性。
五、 HRT是围绝经期及绝经后期妇女综合保健措施中的一项
HRT是围绝经期及绝经后妇女综合保健措施之一。其它治疗措施包括合理饮食、锻炼、戒烟酒、劳逸安排及非激素药物治疗：降糖降血脂及骨质疏松类药物等。
采用HRT与未采用HRT者比较，往往社会文化层次较高、经济条件较好，得到的医疗监护较多，故有人认为研究样本的选择有一定偏倚，HRT者冠心病危险度降低组，癌瘤危险度也低，可能与综合保健措施有关。此外，许多内科复杂疾病的患者中如糖尿病、高血脂、冠心病、高雄激素性肥胖等，HRT尚缺乏经验，有待继续探讨。但总的来讲，应用HRT，利大于弊应在掌握指征及医生指导下提倡使用。
参考文献
[1] Lauritzen C, Clinical use of oestrogens and progestogens. Maturitas
1990, 12 (3): 199
[2] Lip GYN. Beevers G Zarifis J. Hormone replacement therapy and
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1995, 238 (5): 389
[3]
周荣庆编译 绝经后妇女雌激素替代序法新概念。国外医学妇产科分册
1994（5）：295
[4] Colditz GA. Hankinson SE, Hunter DJ. The use of oestrogen and
progestogens and the risk of breast cancer in post menepasual women. N Engl J
Med. 1995, 332: 1589
[5] Lufkin EG et al. Ann Interm Med. 1992, 117: 1-9
[6] Ginsburg J, Prelevic G, Burler D, et al. Clinical experience with
tibolone (Livial) over 8 years. Maturitas, 1995, 21: 71
[7] Brzezinski A 一种绝经后激素替代治疗的"绝经评分"。
Int J Gynecol Obstet, 1994, 44: 284~286
[8] Seelbach.
绝经后子宫内膜的阴道超声检查。国外医学妇产科分册1995，22（5）：311
妇产科学者之家
