不同剂量米非司酮用于紧急避孕的临床多中心研究

上海市紧急避孕协作组

　　【摘要】　目的　评价3种小剂量米非司酮用于紧急避孕的临床效果、副反应和对月经的影响。方法　将639例年龄在18～45岁、无避孕或避孕措施失败性交后5天（120小时）以内，要求采用补救措施以防止意外妊娠的健康妇女，随机分为3组。组Ⅰ口服米非司酮50 mg；组Ⅱ口服25 mg；组Ⅲ口服10 mg。用门诊随访形式，观察用药后的副反应和妊娠与否。结果　3组紧急避孕的临床效果分别为：93.4%、93.3%和93.8%(P>0.05)。口服米非司酮后恶心、呕吐等副反应程度都较轻，无需特殊处理。无副反应者的比率，随着米非司酮用药剂量的减少而明显增加（P<0.05）。12%～14%月经提前来潮，25%～28%月经来潮延迟。组Ⅰ月经延迟的平均天数（11天）比组Ⅲ(8天)明显增加（P<0.05）。 结论　米非司酮3种剂量（50mg、25mg和10mg）用于性交后5天内紧急避孕都能安全、有效地防止意外妊娠。
　　【关键词】　米非司酮　　避孕

Low Doses of Mifepristone for Emergency Contraception

　　CHENG Linan, TONG Chuanliang, XIAO Zhiqin. Shanghai Institute of Family Planning Technical Instruction, International Peace Maternity & Child Health Hospital, Welfare Institute, Shanghai 200030

　　【Abstract】　Objective　To investigate the efficacy of three different low doses of mifepristone for emergency contraception, the side effects and the influence to the next menstruation. Methods　A randomized multicentre trial was conducted in Shanghai. 639 women with regular cycles and history of unprotected intercourse within 120h of attendance were recruited, and they were randomly assigned to three groups. Group Ⅰ (n=214) mifepristone 50mg was given, group Ⅱ (n=214) 25mg and group Ⅲ (n=211) 10 mg. Results　There were eight pregnancies totally, 2 cases in group Ⅰ, 1 in group Ⅱ and 5 in group Ⅲ. After correction for method failure there was only 1 pregnancy in each group and the contraceptive effectiveness rate were 93.4%, 93.3% and93.8% respectively. The side effects of mifepristone were slight and tolerable and there was significant difference between the 50mg group and the lower doses (25mg and 10mg) groups (P<0.05) in women with no complaints. There were about 12%～14% women had a early onset of menses and about 25%～28% had a late one, but no significant differences were found among the 3 groups. The average days of delayed onset of next menstruation were significant longer in group Ⅰ than that in group Ⅲ (P<0.05). Conclusion　All the 3 doses of mifepristone could be used as an effective emergency contraception.
　　【Key words】　Mifepristone　　Contraception

　　 紧急避孕是指在无避孕或避孕方法失误的情况下所采用的一些补救措施。虽然这些补救方法不能替代常规的避孕措施，但其在防止意外妊娠，降低人工流产率方面起到了较重要的作用^［1］。国外学者研究认为，米非司酮可能是一种高效、安全的事后避孕药物^［2］。我国于1992年正式生产米非司酮，在米非司酮合并前列腺素抗早孕方面已取得巨大的成功，积累了丰富的临床经验。但对小剂量国产米非司酮作为性交后5天以内的紧急避孕药物尚未见报道。我们协作组自1995年10月至1996年12月，将3种小剂量的米非司酮用于紧急避孕，观察其临床效果、副反应以及对月经等的影响。

资料和方法
　　一、研究对象
　　由上海市计划生育技术指导所、上海医科大学中山医院妇产科以及上海市卢湾、长宁、普陀、南市、闵行等16所区县妇幼保健所共同组成上海市紧急避孕协作组。收集年龄在18～45岁，无避孕或避孕措施失败后5天（120小时）以内，要求采用补救措施以防止意外妊娠的健康妇女共639例。均符合以下标准：(1)本周期内仅有1次无保护性性交；(2)以往月经规则（21～42天）；(3)无使用米非司酮禁忌证；(4)近3个月内未使用激素类或糖皮质激素类药物；(5)无烟酒嗜好；(6)同意按时随访、并愿意在月经复潮前禁欲或保证采用避孕套等。随机分为3组：组Ⅰ，214例；组Ⅱ，214例；组Ⅲ，211例。3组妇女的一般特征、无保护性性交发生的时间以及性交至服药间隔的时间等均无显著性差异（P>0.05）（表1）。

表1　3组妇女的一般特征

　　二、 用药方法
　　米非司酮由上海华联制药有限公司提供，3组妇女在无保护性性交后5天内，分别一次性口服50mg（组Ⅰ）、25mg（组Ⅱ）、10mg（组Ⅲ）米非司酮。
　　三、观察指标和注意事项
　　详细向用药妇女说明本试验的目的、内容和方法，填写研究对象接纳表格。用药后7～10天、下次月经来潮或延迟不来时各门诊随诊1次。用月经卡记录用药后的副反应和月经改变。用药后月经在预期月经日前后3天内来潮为月经准时；提前或延迟4天以上为月经提前或延迟。观察受孕的情况，对受孕者给予人工流产，组织物送病理检查。要求在本月经周期内禁欲，对禁欲确有困难者告之必须采用避孕套避孕。
　　四、临床效果评定标准
　　由于紧急避孕的特殊性，其效果的评定与常规避孕方法有所不同^［3］。本研究根据Dixon等^［4］提供的自然受孕概率计算紧急避孕的有效率。以预期排卵日为0天，排卵前一天为-1，排卵后一天为+1，以此类推。除此之外，其临床效果上还应区别方法失败和使用失败，我们制定的标准如下：（1）方法失败：用药后本周期内禁欲或严格使用避孕套仍发生妊娠者。（2）使用失败：用药前已经妊娠者；用药后继续有无保护性性交而发生妊娠者。辅助诊断标准：① 超声检查证实妊娠发生在用药前8天以上；② 超声检查证实妊娠发生在用药后8天以上，或尿hCG在用药后曾有2周以上阴性。
　　五、统计学方法
　　将所有数据经编码后输入计算机，在惠普586计算机上应用社会科学统计程序包(SPSS软件)，计量资料采用组间t检验，计数资料采用χ²检验。

结果
　　一、避孕效果
　　639例中，完成第1次随访622例（97.3%），完成临床效果分析611例（95.6%）。除了8例妊娠外，随访到第1次月经情况者有601例（93.7%）。绝大多数妇女（组Ⅰ91.7%、组Ⅱ90.2%和组Ⅲ87.1%）在无保护性性交后3天（72小时）内到门诊服用米非司酮。3组的预期妊娠数共为46.5例, 临床实际妊娠8例，其中方法失败每组各1例。失败者中1例无保护性交发生在预计排卵日，2例在排卵前1天，性交距服药时间分别为11.8、64.3和16.8小时。3组紧急避孕的有效率分别为93.4%(95%可信限：90.0% ～ 96.8%), 93.3%(89.9%～96.8%)和93.8%(90.5% ～ 97.1%)。用药后继续有无保护性性交的3组分别有6、8和8例，发生意外妊娠的分别为1、0和4例。根据课题设计的标准这5例定为使用失败。见表2。

表2　3组妇女预期妊娠和实际妊娠情况

讨论
　　一、米非司酮紧急避孕的效果
　　本研究用3种剂量（50mg、25mg和10mg）米非司酮对无保护性交后5天以内妇女紧急避孕，都能有效地防止意外妊娠， 紧急避孕有效率均高达93%，3组间效果差别无显著性（P>0.05），与WHO的多中心研究结论相一致^［5］。由于紧急避孕属于无避孕或避孕措施失误后的短效补救措施，实践中时常会有些妇女不能完全遵照用药常规。本研究3组中都有少数妇女没有听从医务人员的指导，用药后继续有无保护性交而发生意外妊娠。组Ⅲ使用失败妊娠例数最多，这可能与单次口服10 mg米非司酮仅能延缓排卵而不能抑制排卵有关^［3］。根据我们的经验，如果能认真筛选用药对象，做好用药方法及注意事项的宣教和咨询，对那些禁欲确实有困难的对象落实避孕套等，则可减少使用失败造成的意外妊娠。WHO的资料显示，左炔诺孕酮紧急避孕的临床效果与用药的时间有关，无保护性交后用药越早，避孕效果越好^［6］。由于本研究的样本量还不够大，其中绝大多数妇女是在性交后3天内用药，方法失败妊娠的妇女仅有3例，而未能显示出米非司酮紧急避孕的临床效果与用药时间的关系。
　　二、米非司酮紧急避孕的安全性
　　米非司酮作为紧急避孕药，服用后副反应轻微，均能够耐受。绝大多数妇女用药后没有发生任何副反应，而且25mg和10mg的无副反应率明显高于50mg（P<0.05）。与WHO的多中心研究结果相一致^［5］。本研究结果也提示，米非司酮对月经周期确实有一定影响。虽然随着药物剂量的减少，阴道点滴出血发生率有所下降，月经准时来潮率有所上升，月经延迟的平均天数明显减少，但是，月经延迟的发生率仍有25%～28%，3组间无明显差异。可以认为，用药后的月经延迟是米非司酮紧急避孕的最主要缺点。本研究中虽然没有异位妊娠发生，但在WHO的多中心研究中，米非司酮50mg组失败对象中有2例输卵管妊娠。因此，对所有用药妇女都必须进行随访，尤其是对那些失败对象必须严密观察，以便及早诊断出异位妊娠。异位妊娠的发生是否与米非司酮紧急避孕有关，尚需进一步探索研究。
　　总之，本研究结果提示小剂量米非司酮可能是一种高效、安全、简便的紧急避孕方法。但是，在筛选最佳的用药剂量和方案、探索用药时间与临床效果之间的关系，以及如何建立完善的紧急避孕服务网络等方面，尚须进一步研究。