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中华妇产科杂志
CHINESE JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
1999年 第2期 No.2 1999

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甲氨蝶呤等药物及手术治疗耐药性
滋养细胞肿瘤的疗效分析

向阳　杨秀玉　韩世愈　高平　宋鸿钊

　　【摘要】　目的　分析足叶乙甙、甲氨蝶呤、更生霉素、环磷酰胺、长春新碱方案(EMA/CO)治疗耐药性恶性滋养细胞肿瘤的疗效。方法　回顾性分析了51例耐药性恶性滋养细胞肿瘤患者，采用EMA/CO方案化疗及(或)辅以手术与超选择性动脉插管灌注化疗后的临床疗效及毒副反应。　结果51例患者经平均6.9个疗程化疗后，33例获完全缓解（64.7%），14例部分缓解（27.5%），4例无效（7.8%）。完全缓解者随访复发率为6.7%。该方案的主要毒副反应为骨髓抑制及消化道反应。结论EMA/CO是治疗耐药性滋养细胞肿瘤的有效方案，联合超选择性动脉插管灌注化疗及手术，能进一步改善治疗效果。
　　【关键词】　滋养层肿瘤　　药物耐受性　　甲氨蝶呤

Methotrexate Combined Chemotherapy for Chemorefractory Gestational Trophoblastic Tumour　XIANG Yang, YANG Xiuyu, HAN Shiyu, et al.　Chinese Academy of Medical Science, Peking Union Medical College, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730
　　【Abstract】　Objective　To evaluate the response rate and toxicity of etopside, methotrexate, kengshengmycin, cyclophosphamide and vincristine (EMA/CO) regimen for women with chemorefractory gestational trophoblastic tumour. Methods　Fifty-one patients with chemorefractory gestational trophoblastic tumour were treated by EMA/CO regimen. Operative excision and (or) selective arterial infusion as adjuncts to chemotherapy were performed in a selected subset of patients. The response and toxicity were assessed after treatment. Results　Fifty-one patients received 352 cycles of the study regimen. The median number of courses for each patient was 6.9. Thirty-three cases ( 64.7% ) achieved a complete remission while 14 patients ( 27.5% ) had a partial remission, 4 cases showed nonresponse. Two ( 6.7% ) of 30 complete responders developed recurrences. The main complications for EMA/CO chemotherapy were myelosuppression and gastrointestinal symptoms. Conclusion　The EMA/CO regimen is an effective treatment for chemorefractory gestational trophoblastic tumour, and the chemotherapeutic results can be further improved while combined with arterial infusion chemotherapy and surgery in the selected patients.
　　【Key words】　Trophoblastic neoplasms　　Drug tolerance　　Methotrexate

　　自采用大剂量化学药物治疗(化疗)恶性滋养细胞肿瘤以来，其治愈率得到明显提高。然而，化疗耐药仍是治疗失败的主要原因。1984年，Bagshawe［1］首先提出了足叶乙甙(Vp16)、甲氨蝶呤(MTX)、更生霉素(KSM)、环磷酰胺(CTX)及长春新碱(VCR)(EMA/CO)方案，用于治疗高危及耐药性滋养细胞肿瘤患者。本研究回顾性分析了1986年1月至1997年1月，我院收治的51例耐药性恶性滋养细胞肿瘤患者采用EMA/CO方案为主的综合治疗后的临床疗效及毒副反应。现报道如下。

资料和方法

　　一、临床资料
　　1.患者一般情况：1986年1月至1997年1月，我院收治的接受EMA/CO化疗的耐药性滋养细胞肿瘤患者51例，其中侵蚀性葡萄胎5例（Ⅲa期4例，Ⅲb期1例），妊娠性绒癌46例（Ⅰ期4例，Ⅱa期4例，Ⅲa期18例，Ⅲb期12例，Ⅳ期8例）。8例Ⅳ期患者均有脑转移及肺转移，其中2例合并肝转移，1例合并肾上腺转移，1例合并小肠转移。患者年龄20～52岁，中位年龄32岁。全部患者均已用过多疗程其他方案化疗，其中最少化疗3个疗程，最多19个疗程，平均8.2个疗程。但血hCG未呈对数下降或转移灶不吸收。
　　2.末次妊娠性质：51例中，来源于葡萄胎后30例，流产后12例，足月产后9例。
　　3.曾进行手术治疗情况：51例中，有16例在既往化疗中接受了全子宫切除术，3例进行了肺叶切除，1例因黄素化囊肿扭转进行一侧附件切除术。
　　二、治疗方法
　　1.EMA/CO方案化疗：51例均采用EMA/CO化疗，具体方法见表1。51例共接受化疗352个疗程，其中EMA/CO 263个疗程，单纯采用EMA 89个疗程。最少的3个疗程，最多的12个疗程，平均6.9个疗程。对脑转移患者每周进行1次腰椎穿刺行脊髓腔内注射MTX 12.5 mg。

表1　EMA/CO方案及用药方法
用药时间 药物名称 药物剂量

用药方法
第1天 Vp16 100mg/m2 溶于300ml生理盐水，静脉点滴
　 　 　 　1小时
　 KSM 500 μg/d 溶于200 ml 5%葡萄糖液，静脉
　 　 　 　点滴1小时
　 MTX 100 mg/m2 溶于20 ml生理盐水，静脉推注
　 　 　 　或动脉灌注
　 　 200 mg/m2 溶于1 000 ml生理盐水，静脉持续
　 　 　 　点滴12小时或动脉持续点滴
第2天 Vp16 100 mg/m2 溶于300 ml生理盐水，静脉点滴
　 　 　 　1小时
　 KSM 500 μg/d 溶于200ml5%葡萄糖液，静脉点
　 　 　 　滴1小时
　 CF 15 mg MTX给药后24小时开始肌内注
　 　 　 　射，每12小时1次，共4次
第8天 VCR 2 mg 溶于30ml生理盐水，静脉推注
　 CTX 600mg/m2 溶于500ml生理盐水，静脉点滴
　 　 　 　1小时
第15天 　 　 重复下一疗程

　　注：CF为四氢叶酸

　　2.动脉插管化疗：8例因子宫病灶持续存在，进行了选择性子宫动脉插管EMA/CO化疗，MTX经动脉持续灌注，其中4例因肺内有残存病灶同时进行了支气管肺动脉插管灌注MTX［2］；另1例在子宫动脉插管之前，因可疑肝转移瘤破裂出血，进行了肝动脉插管栓塞止血。2例因子宫已切除，盆腔复发瘤，进行了髂内动脉插管EMA/CO化疗。1例因肺内残存病灶进行了支气管肺动脉插管EMA/CO化疗。1例因肾上腺持续转移瘤，进行了选择性肾上腺动脉插管EMA/CO化疗。
　　3.手术治疗：EMA/CO化疗期间，7例因子宫病灶不消失而进行了次广泛子宫切除术，8例因肺内病灶持续存在接受了肺叶切除术；1例因肠转移致肠梗阻，进行了部分小肠切除术。
　　三、疗效及毒副反应判定
　　通过定期监测血hCG、β-hCG，盆腔检查，B型超声，胸部X线摄片以及CT检查等判定疗效；每隔2～3天化验外周血象，了解骨髓抑制情况，每疗程前后均测定肝、肾功能，以观察化疗药物对肝肾功能的影响。

结　果

　　一、近期疗效
　　本组51例耐药患者，经3～12个疗程EMA/CO化疗后，33例获完全缓解（64.7%）；14例部分缓解（27.5%）；4例无效（7.8%）。其中3例死亡，2例死于脑疝形成，1例死于广泛肺转移呼吸循环衰竭，另1例病情进展而自动出院并失去随诊。14例部分缓解及4例无效患者均为绒癌。51例治疗效果与临床期别的关系见表2。14例部分缓解者中，4例未坚持继续治疗而出院，10例又改用了顺铂联合方案或其他方案化疗，仅有2例获完全缓解，另8例仍未治愈而出院。

　　　　表2　51例患者治疗效果与临床期别的关系(例数)
疗效 Ⅰ期 Ⅱa期 Ⅲa期 Ⅲb期 Ⅳ期
完全缓解 4 3 17 7 2
部分缓解 0 1 　5 5 3
无效或死亡 0 0 　0 1 3

　　行EMA/CO化疗同时进行了耐药病灶切除的16例中，14例完全缓解（14/16，87.5%）；行EMA/CO化疗同时进行选择性动脉插管耐药病灶灌注化疗的12例中，10例获完全缓解（10/12，83.3%）。
　　二、远期疗效
　　33例完全缓解的患者中，30例定期随访，最短的1年，最长的已10年，其中1例半年后脑转移瘤复发并发脑出血死亡，1例2年后盆腔转移瘤复发经再次化疗后缓解，其余28例均无复发迹象。完全缓解后复发率为6.7%（2/30）。
　　14例部分缓解的患者，有2例经改用其他化疗方案后完全缓解，随访无复发。12例未治愈出院者，6例未能继续随访，另6例中有3例出院后1～3个月死于脑疝或呼吸衰竭，3例仍在治疗之中。
　　51例患者治疗后，经生命表法统计，5年累计生存率为81.8%。
　　三、毒副反应
　　1.骨髓抑制：在352个疗程中，有265个疗程（75.3%）发生白细胞减少，其中Ⅳ度白细胞减少(WHO分类，下同)占53个疗程（20.0%）；有121个疗程出现血小板减少，其中Ⅳ度减少占8个疗程（6.6%）。见表3。

　　　　表3　毒副反应发生的情况(疗程数)

毒副反应

 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度
白细胞减少

30

80

102

53
贫血 92 71 14 3
血小板减少 32 50 31 8
恶心、呕吐 54 147 151 0
腹泻 5 3 2 0
口腔溃疡 5 4 0 0
皮疹 14 6 0 0


　　2.消化道反应：本组患者均有不同程度的恶心与呕吐反应，其中Ⅲ度呕吐占151个疗程（42.9%）；10个疗程发生腹泻，其中2例次2个疗程发生伪膜性肠炎；9个疗程出现不同程度口腔粘膜溃疡；17个疗程中出现一过性丙氨酸氨基转移酶升高，均经保肝治疗后恢复正常。
　　3.发热与感染：15个疗程中出现发热，且均发生于白细胞减少期间，其中1个疗程血培养为大肠埃希菌败血症，经积极抗炎治疗后痊愈。
　　4.其他：全部患者均出现脱发，20个疗程发生皮疹，4个疗程有心肌损害表现（心悸、心肌酶谱异常、室性早搏、T波改变等），4个疗程出现一过性血尿素氮升高。

讨　论

　　自发现一系列有效化学药物之后，恶性滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%～90%［3］，使其成为人类最早得以治愈的实体瘤之一。然而，对于发生耐药的高危患者却难以取得满意的治疗效果。Bagshawe于1984年首先将EMA/CO方案用于高危滋养细胞肿瘤患者的治疗后，该方案即被广泛地应用于临床。Newlands等［4］分析了近10年148例高危及耐药性滋养细胞肿瘤患者采用EMA/CO化疗的疗效，完全缓解率为80%，完全缓解率后复发率为5.4%。Soper等［5］对22例耐药患者采用该方案治疗，单纯化疗后完全缓解率为69%，辅以手术及放疗后的完全缓解率可达77%，但该组在完全缓解后有35%的患者在半年之内复发，经再次化疗后均获缓解。本研究51例已接受平均8.2个疗程化疗的耐药患者，又经平均6.9个疗程EMA/CO化疗及(或)手术综合治疗后，64.7%的患者（33/51）获完全缓解，完全缓解后复发率仅为6.7%，从而进一步说明，对于耐药患者，EMA/CO是可选用的有效化疗方案。然而，对于晚期多发转移，特别是脑转移的患者，一旦发生耐药，EMA/CO也难以达到满意的治疗效果。本研究14例仅获部分缓解的病例中，Ⅲb期及Ⅳ期患者占8例；4例无效者，3例为脑转移，1例为广泛肺转移。
　　虽然手术已居于治疗滋养细胞肿瘤的次要地位，但对于某些选择性病例，特别是耐药患者，如耐药病灶较局限，也可在化疗的同时辅以手术切除，以达到治愈的目的。本研究51例耐药患者，在EMA/CO化疗期间，根据耐药病灶的不同部位，有7例进行了次广泛子宫切除术，8例进行了肺叶切除术，1例因肠转移肠梗阻进行了部分小肠切除术，该16例患者经治疗后完全缓解率为87.5%。Lehman等［6］报道了33例化疗耐药的患者，29例次进行了全子宫切除术，4例次进行了肺叶切除术，3例次分别进行了肾切除术、开颅手术及部分肝叶切除术，该组完全缓解率达80%以上。从而表明，对耐药性滋养细胞肿瘤患者采用化疗结合手术，是一种可取的治疗方法。
　　随着介入性放射技术的发展，超选择性动脉插管灌注化疗对耐药病灶的治疗，也取得了显著的效果。动脉插管化疗可将药物直接送至肿瘤供血动脉，提高病灶的局部血药浓度，增强其抗癌作用。本研究有12例在EMA/CO化疗中进行了耐药病灶供血动脉插管化疗，10例获完全缓解（83.8%）。杨秀玉等［2］应用持续动脉灌注联合全身静脉用药治疗71例绒癌耐药患者，近期治愈达90%，说明该方法为耐药病例的治疗，提供了一个新手段。
　　EMA/CO化疗的主要毒副反应为骨髓抑制。本研究中，化疗所致的白细胞减少发生率为75.3%，高于以氟尿嘧啶为主的联合化疗方案［7，8］。但随着中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的应用，可降低白细胞减少的发生，以及防止因白细胞过低所导致的继发感染。应用EMA/CO方案后，绝大多数患者均有不同程度的消化道反应，但对肝肾功能的损害较轻。因此，EMA/CO方案可安全地应用于临床。

　　作者单位:100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科(向阳,杨秀玉,高平,宋鸿钊);哈尔滨医科大学第一附属医院妇产科(韩世愈)

参考文献

　1　Bagshawe KD. Treatment of high-risk choriocarcinoma. J Reprod Med, 1984,29: 813-820.
　2　杨秀玉,杨宁, 宋鸿钊,等. 超选择性动脉插管持续灌注化疗治疗绒癌耐药患者的分析. 中华妇产科杂志,1996,31:199-202.
　3　宋鸿钊.滋养细胞肿瘤的诊断和治疗.北京: 人民卫生出版社, 1983.12-168.
　4　Newlands ES, Bagshawe KD, Begent RHJ, et al. Results with EMA/CO (etopside, methotrexate, actinomycin, cyclophosphamide and vincristine) regimen in high risk gestational trophoblastic tumours, 1970 to 1989. Br J Obstet Gynecol, 1991, 98:550-557.
　5　Soper JT, Evans AC, Clarke-Pearson D, et al. Alternating weekly chemotherapy with etopside-methotrexate-dactinomycin/cyclophosphmide vincristine for high-risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol, 1994, 83:113-117.
　6　Lehman E, Gershenson DM, Burke TW, et al. Salvage surgery for chemorefractory gestational trophoblastic disease. J Clin Oncol, 1994, 12:2737-2747.
　7　鞠玲,王伊洵,曲大平,等.5-氟尿嘧啶联合消瘤芥治疗恶性滋养细胞肿瘤的疗效评价. 中华妇产科杂志, 1996,31:212-215.
　8　王伊洵,曲大平,郑云萍,等. 恶性滋养细胞肿瘤化疗中的白细胞减少及发热. 实用妇产科杂志, 1996,6:320-322.

(收稿：1998-03-01　　修回：1998-11-26)
(本文编辑：赵小丽)