郁琦　林守清　何方方　李包罗　林元　张涛　张颖

　　【摘要】　目的　了解高促卵泡激素(FSH)卵巢性闭经患者低骨量的特点。方法　对18例高FSH原发闭经(PA组)、171例高FSH继发闭经(SA组)患者，采用放射免疫法测定血清雌二醇(E₂)；生化法测定血清碱性磷酸酶(ALP)、尿钙/肌酐(Ca/Cr)比值；单光子吸收测量法测定右侧桡骨皮质骨骨密度(CBMD)，定量计算机断层扫描法测定腰椎松质骨骨密度(TBMD)。以180例年龄匹配。月经正常妇女为对照(对照组)。结果　闭经患者的平均E₂水平＜150pmol/L，ALP与Ca/Cr值显著升高。SA组CBMD为(655±69)mg/cm²，显著低于对照组的(677±56)mg/cm²(低3.2%，P＜0.01)；TBMD为(145±26)mg/cm³，显著低于对照组的(192±28)mg/cm³(低24.5%，P＜0.001)。PA组的CBMD与TBMD较对照组分别降低11.1%和35.7%。闭经患者的骨密度与闭经时间呈负相关。结论　高FSH卵巢性闭经患者性激素不足，骨转换增强，骨积累减少，松质骨量骤然下降，受累程度与卵巢功能低落开始的年龄及其持续时间有关。
　　【关键词】　闭经　　FSH　　骨密度

The Profile of Low Bone Mass in Amenorrhea with Elevated Follicle Stimulating Hormone　YU Qi, LIN Shouqing, HE Fangfang, et al. Chinese Academy of Medical Science, Peking Union Medical College, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730
　　【Abstract】　Objective　To observe the characteristics of low bone mass in amenorrhea with elevated follicle stimulating hormene(FSH). Methods　Amenorrhea patients with elevated FSH: primary amenorrhea (PA) 18 cases, secondary amenorrhea (SA)， 171 cases and age matched control with normal menstruation (Nor) 180 cases. The descriptive parameters were: estradiol (E₂), alkaline phosphatase (ALP), urinary excretion of calcium to creatinine ratio (Ca/Cr), the cortical bone mineral density (CBMD) at right radius measured by single photon absorptimetry (SPA) and the trabecular bone mineral density (TBMD) at lumbar vertebra body measured by quantitative computerized tomography (QCT). Results　The experiment had shown the average E₂ level in amenorrhea patients to be ＜150 pmol/L. Significantly higher ALP and Ca/Cr values than the Nor group. In the SA group, the CBMD value was (655±69)mg/cm², which was significantly lower than the Nor group＇s value of (677±56)mg/cm² (3.2% lower, P＜0.01). The TBMD value is (145±26) mg/cm³, which is significantly lower than the Nor group＇s value of (192±28) mg/cm³ (24.5%,P＜0.001). The disparity with the Nor group was even greater in the PA group (11.1% and 35.7% lower, respectively). The BMD of the amenorrhea patients were negatively linearly correalted with their amenorrhea age.Conclusions　The serum estradiol level in amenorrhea patients with high FSH was so low that their bone turnover was increased which led to the insufficient bone accumulation and dramatically dropping of TBMD. It's extent was related to the initial age and the duration of ovarian failure.
　　【Key words】　Amenorrhea 　　FSH　　 Bone density

　　性激素参与骨的生长和成熟及成年女性的正常骨转换，对骨量正常积累及保持有重要作用^［1］。年轻高促卵泡激素(FSH)卵巢性闭经患者缺乏性激素，可出现骨量积累不足和低骨量^［2］。该类患者约占妇女的1%^［3］，是妇科内分泌临床上常见的闭经原因，绝大多数为不可逆转的病理情况。本研究对189例高FSH卵巢性闭经患者与180例年龄匹配的月经正常妇女的血雌二醇(E₂)、睾酮(T)、骨代谢生化指标、皮质骨与松质骨的骨密度(BMD)进行比较分析，了解其低骨量的特点及其临床意义。

　　一、研究对象
　　高FSH卵巢性闭经患者189例，为1988年4月至1994年4月就诊于我院妇科内分泌门诊，要求治疗闭经和不育者。其中，171例为40岁以前继发闭经者(继发闭经组)，年龄19～50岁［平均(34.4±6.1)岁］，体重指数(BMI)16～34(平均22.1±3.1)，绝经0.5～15.0年［平均(3.7±3.0)年］，82例曾经不规则用过小量性激素，平均(0.9±1.4)年；18例为原发闭经(原发闭经组)，染色体核型为46，XX，年龄18～35岁［平均(25.5±5.2)岁］，BMI 16～33(平均23.9±4.9)，4例用过性激素，平均0.67年；FSH和黄体生成素(LH)均大于30 IU/L，除性激素外，无长期应用其他影响骨代谢的药物，无其他影响骨代谢的疾患，未用过对卵巢功能有影响的治疗，血钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)正常。同期选择年龄匹配、月经规律、身体健康妇女180例为对照(对照组)，无长期应用影响骨代谢的药物史，年龄18～51岁［平均(34.1±8.3)岁］；BMI 15～28(平均21.2±2.5)。
　　二、方法
　　全部患者所有参数的测定均在从未用性激素前；若近期用过，则在停用两个月以后进行。
　　1.血FSH、E₂和T的测定：于上午8～9时取空腹肘静脉血，分离血清，储存于-20℃待测。使用WHO放射免疫配对试剂，批内误差＜10%，批间误差＜15%。全部患者均测FSH和E₂(部分病例在外院测定，其值未列入本资料计算中)，部分测定T。正常值参照本室同期其他研究的正常对照组测定值，E₂为42例20～35岁正常妇女月经周期第4～9天的空腹血清值，T为97例20～39岁正常妇女的空腹血清值。
　　2.骨代谢生化指标的测定：(1)尿钙/肌酐(Ca/Cr)比值：取禁食12小时的空腹晨起后两小时尿，分别采用邻甲酚酞络合酮和苦味酸法^［4］测定，批内、批间误差均小于5%。(2)ALP：采用常规生化法测定空腹血清，部分患者在外院测定，其值未列入本资料计算。
　　3.BMD的测定^［5］：(1)皮质骨骨密度(cortical bone mineral density, CBMD)：采用北京地质研究所生产的GMY-I型时代牌单光子吸收测量仪测定右侧桡骨远端1/3处，每例均测3次，取平均值，单位mg/cm²，误差变异为1.6%。(2)松质骨骨密度(trabecular bone mineral density, TBMD):采用原西德西门子公司的CT/Somatom DR₃机型，固体模型为美国Computerized lmaging Reference System公司生产，扫描定位于第2～5腰椎椎体中部，层面与上、下终板平行，厚8mm，避开非松质骨结构分别测量，取平均值，单位mg/cm³，人体测量误差变异为2.1%。对照组中101例、继发闭经组中81例、原发闭经组中6例测定TBMD。
　　三、统计学方法
　　计算和s，进行非配对t或Chran-Cox检验及直线回归相关分析。

　　一、血E₂、T水平与骨代谢生化指标的改变
　　继发闭经和原发闭经两组的E₂及T水平均显著低于对照组(P＜0.01)，而ALP和Ca/Cr均升高(P＜0.01)，两组ALP分别为对照组的1.4和2.1倍，Ca/Cr为对照组的2.0倍。原发闭经组的E₂又显著低于继发闭经组(P＜0.05)，ALP显著高于继发闭经组(P＜0.05)(表1)。

　　二、CBMD的改变及与年龄的关系
　　继发闭经组各年龄段的CBMD平均比对照组低3.2%，部分年龄段两组之间的差异有显著性(表2)。在35～岁的峰值之前，CBMD随年龄增长而增加，这与对照组相似。但是45岁以后，CBMD降低的幅度较大，原发闭经组比对照组平均低11.1%，差异有显著性(表3)。

　　四、BMD的改变与闭经时间的关系
　　继发闭经组CBMD与TBMD均与闭经时间呈负相关，r分别为-0.225 8(P＜0.01)和-0.268 8(P＜0.05)。

　　本研究结果提示，高FSH卵巢性闭经患者的低骨量具有以下几个特点：
　　1.与血E₂水平有关：继发闭经组的E₂水平与BMD高于原发闭经组，有较高E₂水平继发闭经者的TBMD亦较高。
　　2.与低性激素持续的时间有关：同年龄的原发闭经患者受低性激素影响的时间长于继发闭经者，其BMD亦低；无论是皮质骨或松质骨，其BMD均随闭经时间的延长而继续降低。
　　3.峰值BMD低反映骨的积累受影响：女性从出生至25岁左右，骨钙量从20～30 g增至1 100 g左右，反映骨量的明显积累，这是骨钙正平衡代谢的结果。18岁时约完成90%的骨矿积累，30岁左右达峰值^［6］。峰值之后将进入一段骨钙平衡时期，随后步入骨钙负平衡期。本研究的患者多在30岁以前发生卵巢功能低落，正是骨峰值形成之时。患者的ALP和Ca/Cr均升高反映骨转换增强。在继发闭经患者，Ca/Cr升高的程度大于ALP，表明在骨转换增强的同时，骨吸收的增加多于骨形成，即在正常峰值年龄之前，出现了骨钙负平衡，可能是骨积累不足导致骨峰值低的病理生理基础，这种骨钙负平衡发生愈早，骨峰值低的程度就更明显。而在原发闭经患者，ALP与Ca/Cr增高的幅度相似，均为两倍左右，反映成骨的代偿性增强，这种情况也见于Turner综合征的患者。
　　4.松质骨受影响重于皮质骨：骨转换发生于骨表面，松质骨只占总骨量的20%，但其表面积却是皮质骨的8～10倍^［7］。因此，当骨转换增强时，明显受影响的是松质骨多的部位。继发闭经的皮质骨比对照组低3.2%，松质骨低24.5%，是皮质骨的8倍，原发闭经的皮质骨比对照组低11.1%，松质骨低35.7%，为皮质骨的3倍。反映松质骨受累后缩小的表面积与皮质骨表面积差的变小，为骨丢失程度重的结果。继发闭经患者皮质骨与年龄的关系符合二次曲线，在40岁以前随年龄增长还有所增加，但是松质骨的降低却是骤然的，并不再增加。这种骤然性说明性激素影响骨健康。此后，TBMD维持在较低水平达多年，可能是机体的代偿性机制在起作用。这种情况也见于正常妇女，当月经不规则一旦发生，其松质骨量可骤然下降10%以上^［5］。
　　曾有过关于早绝经患者BMD低及骨折危险性更高的报告，但详细的BMD评价却很少。Anasti等^［2］对89例染色体正常的自发卵巢早衰患者用双能X线吸收测量法测定BMD，以月经正常规则的对照组BMD -s为界限，67%患者的股骨颈低于此界值，是对照组的4倍。但第2～4腰椎低于此界的为34%，是对照组的2倍，认为这预示着将来髋骨骨折的危险性较高。但是他们所测的部位混有皮质骨与松质骨，而本研究区分了性激素对皮质骨与松质骨BMD的影响，观察到TBMD的减少明显大于皮质骨。鉴于卵巢性闭经患者的严重低骨量，性激素不足是重要的原因，临床上对该类患者尤其是原发闭经者，应及时给予足量的性激素治疗，尽可能增加骨量，减少骨的继续丢失。估计用绝经后性激素补充疗法中的剂量对该类患者是不够的。最近对去势大鼠的试验证明，雌激素可很快增加松质骨骨量^［8，9］，并能促进成骨。本研究对象中将近50%曾经不规则用过性激素，时间短达数月，个别患者在长达10年以上期间内间断应用雌激素治疗，但BMD仍很低，能否逆转、如何逆转该类患者的低骨量，是对我们的严峻挑战。

　　作者单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院妇产科(郁琦，林守清，何方方，张颖)，计算机室(李包罗)，放射科(张涛)；福建省立医院妇产科(林元)

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