中华妇产科杂志990111

	中华妇产科杂志 CHINESE JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY 1999年第1期 No.1 1999

长效避孕针醋酸甲羟孕酮引入性试验

邵庆翔　蒋海瑛　付伟　范涯　桑国卫

　　【摘要】　目的　评价醋酸甲羟孕酮避孕针在中国妇女中常规使用时的避孕有效率、续用率、副反应和可接受程度。方法　本研究为一开放临床随访试验，1 985例自愿使用避孕针的妇女每3个月接受1次注射，随访1年。结果　1 985例共使用醋酸甲羟孕酮20 772妇女月(1 731.7妇女年)，1年累积续用率为77.4%。避孕失败3例，生命表法1年累积失败率为0.2%。其他原因的1年累积停用率为闭经(4.8%)、与出血有关的问题(13.4%)、其他医学理由(2.6%)、其他个人理由(2.1%)和失访(1.6%)。主诉主要是不规则出血、闭经、经期延长。哺乳妇女的主诉发生率明显低于非哺乳妇女。结论　醋酸甲羟孕酮为一高效的长效避孕针，在良好咨询及随访前提下，只要使用得当，在中国妇女中可有良好的可接受性，尤其适合产后哺乳期避孕。
　　【关键词】　甲羟孕酮　　避孕　　泌乳

An Introductory Clinical Trial of Three-Monthly Injectable Contraceptive-Depot Medroxyprogesterone Acetate　SHAO Qingxiang^*, JIANG Haiying^*, FU Wei, et al.　^*Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310006
　　【Abstracts】　Objective　To evaluate contraceptive efficacy, continuative rate of use, side effects and acceptability of depot medroxyprogesterone acetate (DMPA) injectable contraception preparation in Chinese women. Method　This was an open study. One thousand nine hundred and eighty-five women acquiring contraception received DMPA injection after obtaining informed consent and were followed-up every 3-month up to one year. Results　The total experience accumulated was 1 731.7 women-year with DMPA for 1 985 users. The one year continuation rate was 77.4%. Three subjects became pregnant, the one year accumulative life table failure rate was 0.2%. The accumulative discontinuation rates at one year for other reasons were amenorrhoea (4.8%), bleeding related (13.4%), other medical reasons (2.6%), other personal reasons (2.1%) and lost to follow-up (1.6%). The main complaints were irregular bleeding, amenorrhoea and prolonged bleeding. Lactating women had significantly lower rate of complaint. Conclusion　DMPA is a highly effective long-acting contraceptive, it could have good acceptability, especially for lactating women, under the well consultation.
　　【Key words】　Medroxyprogesterone　　Contraception　　Lactation

　　醋酸甲羟孕酮避孕针(每支含量150 mg)是每3个月注射1次的长效避孕针，是目前最有效且作用可逆的单纯孕激素长效避孕方法之一，在国外使用较多。它的主要优点是：①几近100%的避孕有效率；②注射1次可避孕3个月；③使用简便，与性生活无关；④不影响乳汁分泌；⑤对地中海贫血、子宫内膜异位症及缺铁性贫血有治疗作用；⑥可以减少盆腔感染与念珠菌病的发生^［1-4］。由印度尼西亚三金龙药厂生产的醋酸甲羟孕酮避孕针已于1994年10月在中国注册使用，商品名迪波盖斯通(Depo Geston)。为了评价其在中国妇女中常规使用时的避孕有效率、续用率和副反应、可接受程度和影响因素，由国家计划生育委员会科技司领导，自1995年10月至1997年10月在五省、一市开展了为期1年的引入性临床试验。

资料与方法

　　一、研究对象
　　北京市和山东、山西、湖北、四川、广东5省的计划生育委员会科技处组织下属医疗单位和计划生育服务站承担临床应用与观察。
　　研究对象接纳标准：健康有生育力妇女，年龄18～40岁，月经周期正常(24～35天)；能按医嘱定时来门诊注射和随访、填写月经卡。哺乳妇女在产后1年内接纳。有下列情况之一者，不进入试验：糖尿病，巴氏涂片Ⅲ级或以上，高血压，有血栓病史、脑血管疾病或严重的偏头痛，原因不明的阴道出血，妊娠，现患肝炎或曾患严重肝炎，确诊或怀疑患有恶性肿瘤，乳头异常溢液。
　　总计接纳1 988例妇女，其中有3例被证实在进入试验前已经妊娠，因此观察总例数为1 985例。平均年龄29.7(20～43)岁。未产妇占1.4%，哺乳妇女占36.5%。131例(6.6%)身体检查为异常，其中宫颈糜烂53例、盆腔炎28例、子宫肌瘤12例、卵巢囊肿2例、子宫畸形3例及内膜异位与阴道炎症等33例。37例(1.9%)有乳腺小叶增生、结节或乳头溢液。平均体重(55.4±8.1) kg；身高(158.4±5.0) cm;体重指数(22.1±2.9)。
　　二、方法
　　本试验为开放性试验。醋酸甲羟孕酮避孕针深部肌肉注射的避孕有效时间为3个月，注射间隔为(90±7)天，每例研究对象接受4次注射。在签署知情同意书后，在月经来潮的1～5天接受首次注射；产后哺乳尚未转经妇女可在产后任何方便的时候接受注射。以后每隔3个月注射1次，随访1年。要求研究对象填写月经记录卡，记录出血及副反应。参加本研究前均进行详细咨询，有无药物引起的不规则出血或闭经，是否随用药时间的延长而改善。
　　三、统计学方法
　　采用生命表法^［5］计算各种原因的停用率，以时序χ²检验(Logrank χ²)比较哺乳与非哺乳妇女的停用率差异；用χ²检验在校正各临床单位间差异的影响后，对哺乳与非哺乳妇女的副反应发生率进行比较。

结果

　　一、避孕效果
　　1 985例共使用醋酸甲羟孕酮避孕针20 772妇女月(1 731.7妇女年)。3例避孕失败，其中2例发生在首次注射后，1例发生在注射第3针后。生命表法累积1年妊娠率(失败率)为0.2%。避孕有效率为99.8%。
　　二、停用原因
　　463例因各种原因未完成试验。终止原因和终止例数按生命表法计算的1年累积停用率见表1。1年总停用率为22.6%。
　　使用醋酸甲羟孕酮避孕针的主要停用原因依次是不规则出血和点滴出血(9.2%)、出血量多和(或)经期延长(4.2%)、闭经(4.8%)、其他医学理由(2.6%)。见表1。

表1　使用醋酸甲羟孕酮避孕针避孕的1年
累积终止率(生命表法)

类别	意外妊娠	闭经	出血量多经期长	其他出血问题	其他医学理由	其他个人理由	失去随访	合计
停用例数	3	87	78	172	47	42	33	462
终止率(%)	0.2	4.8	4.2	9.2	2.6	2.1	1.6	22.6
标准误	0.11	0.51	0.48	0.68	0.38	0.31	0.29	0.94

　　哺乳妇女的1年总停用率显著低于非哺乳妇女，分别为16.3%和26.2%(P<0.01)。与出血有关问题是停止使用醋酸甲羟孕酮避孕针的最主要原因。其中172例妇女(8.7%)因不规则出血和点滴出血停用，78例(3.9%)因出血量多或经期延长而停止使用。非哺乳妇女因不规则出血和出血量增多等问题所致的1年累积停用率(16.7%)显著高于哺乳妇女(8.0%，P<0.01)。同样，由于闭经而停止使用醋酸甲羟孕酮避孕针者87例，其1年累积生命表法终止率为4.8%。非哺乳妇女因闭经停用率(5.7%)亦明显高于哺乳妇女的闭经停用率(3.3%，P<0.05)。见表2。
　　47例因其他医学原因而停用醋酸甲羟孕酮避孕针，其1年累积终止率为2.6%。其中包括体重增加14例、头痛头晕4例、脱发1例、皮疹或黄褐斑5例、乳腺不适3例，以及其他身体不适等。哺乳与非哺乳间差异无显著性。因个人原因而停用者1年累积终止率为2.1%，包括计划妊娠、不再需要、改变避孕方法等。哺乳妇女(1.6%)与非哺乳妇女(1.8%)相仿。另33例失去随访，失访率1.6%。
　　三、不良反应
　　无与治疗有关的严重不良反应。65%～70%使用者无任何主诉。按主诉的发生率依次为不规则出血和点滴出血、闭经和出血量多和(或)经期延长、头晕头痛、乳腺不适。在第1针后，主诉有月经紊乱的占21.5%，包括不规则出血或点滴出血与出血量增多或经期延长，至第4针后则降为12.2%。而闭经的主诉，则从5.3%升到12.3%。其他主诉主要为乳腺不适、体重增加、乏力、腰酸及下腹痛。随着使用时间的延长，有主诉对象的比率有所下降，见表2。头3个月有主诉者占34.5%，到最后3个月时为29.8%。见表3。
　　不良反应主诉发生率在哺乳与非哺乳妇女之间差异有显著性。非哺乳妇女的各种主诉比例均高于哺乳妇女(表4)。其中主诉出血量多或经期长的发生率显著高于哺乳妇女(P<0.01)；而哺乳妇女闭

表2　哺乳与非哺乳妇女1年累积终止率(生命表法)

类别	总例数	意外妊娠		闭经		出血量多、经期长		其他出血问题		其他医学理由		其他个人理由		失去随访		合计
类别	总例数	例数	终止率 (%)	例数	终止率 (%)	例数	终止率 (%)	例数	终止率 (%)	例数	终止率 (%)	例数	终止率 (%)	例数	终止率 (%)	例数	终止率 (%)
非哺乳妇女	1 259	2	0.2	64	5.7	63	5.6	131	11.1	35	3.2	20	1.8	4	0.3	336	26.2
哺乳妇女	726	2	0.2	23	3.3	15	2.1	41	5.9	12	1.6	13	1.6	5	0.4	126	16.3
P值		>0.05		>0.05		<0.001		<0.001		>0.05		>0.05		>0.05		<0.001

表3　各阶段随访时不良反应的发生情况(%)

随访时间	总例数	出血量多或经期延长	不规则出血或点滴出血	闭经	乳腺不适	头晕或头痛	其他不适	无主诉
3个月	1 960	3.3	18.2	5.3	0.4	1.0	6.2	65.6
6个月	1 781	4.4	15.0	8.9	0.1	0.7	4.9	65.9
9个月	1 619	2.0	13.6	10.8	0.1	0.6	3.6	69.4
12个月	1 520	0.2	12.0	12.3	0.2	0.5	2.7	70.2

表4　哺乳与非哺乳妇女的不良反应主诉情况(%)

类别	随访时间	随访例数	出血量多或经期延长	不规则出血或点滴出血	闭经	其他主诉	无主诉
非哺乳者	3个月	1 246	3.9	24.1*	6.3	7.6	58.1*
	6个月	1 185	5.8**	18.3*	9.3	6.9***	59.7*
	9个月	1 138	2.6	17.7*	11.9***	4.7	63.1*
	12个月	1 161	2.8***	14.9**	13.7	4.1**	64.4*
哺乳者	3个月	714	2.2	8.1	3.5	7.4	78.7
	6个月	596	1.7	8.6	8.1	3.5	78.2
	9个月	481	0.4	4.2	8.1	2.9	84.4
	12个月	359	0.0	2.8	7.5	0.6	89.1

　　*P<0.001, **P<0.01, ***P<0.05

　　经率虽低于非哺乳妇女，但差异无显著性。非哺乳妇女有乳腺不适、头晕或头痛、腰痛等其他主诉的比例在6个月及12个月随访时高于哺乳妇女(P<0.05，P<0.01)。
　　在注射第1针后，有13.6%妇女因出血问题接受治疗。随时间延长治疗率逐步下降，注射第2针后为9.7%，第3针后为5.4%。大部分采用雌激素治疗，少数采用中药、复合雌孕激素和抗生素治疗。
　　在1年研究期间，6例出现不良事件，包括失血性贫血、闭经、瘙痒、瘀血斑、卵巢囊肿、体重明显增加各1例。
　　四、体重、血压的变化
　　对注射避孕药达到3、6、9和12个月的1 982、1 764、1 572和1 452例的体重观察表明，使用醋酸甲羟孕酮后平均体重改变不明显，但个体差异很大，分别为(0.2±2.0)、(0.0±2.8)、(0.0±3.1)和(0.0±3.3) kg。60.5%体重改变在2 kg以内，11.8%体重减轻3 kg或以上，而27.6%体重增加3 kg或以上。
　　4例接纳时收缩压超过140和(或)舒张压超过90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者，在用药过程中有3例血压下降接近正常，1例无改变。另有10例在治疗过程中血压偶有升高。提示醋酸甲羟孕酮对血压没有明显影响。
　　五、用药妇女对醋酸甲羟孕酮避孕针的评价
　　在结束试验时对所有研究对象进行了问卷调查。65.6%对每3个月1次避孕针表示非常满意或满意；哺乳妇女中的比例为76.0%，明显高于非哺乳妇女的59.6%(P<0.001)。88.9%的哺乳妇女认为使用醋酸甲羟孕酮对于哺乳没有影响，觉得泌乳量增加和减少的分别占1.7%和9.3%。哺乳与非哺乳妇女分别有68.2%和66.9%认为每3个月注射1次不麻烦；24.6%和24.3%认为有些麻烦；5.6%和6.7%认为很麻烦而不愿意长久使用。两者间没有显著差异。
　　对于醋酸甲羟孕酮避孕针引起的月经改变，非哺乳妇女受困扰要比哺乳妇女大。有27.0%的非哺乳妇女和13.7%的哺乳妇女表示对月经改变非常不满而不想继续使用。月经改变类型也有所不同。哺乳妇女感到烦恼的月经改变依次为闭经(16.5%)、不规则出血(11.5%)、经期长(7.3%)、出血量少(4.8%)和出血量多(3.6%)；非哺乳妇女则依次为不规则出血(19.0%)、经期长(15.5%)、闭经(14.1%)、出血量多(7.3%)和出血量少(3.7%)。
　　71.3%的哺乳妇女和65.9%的非哺乳妇女觉得性生活没有受到影响。其他则有性欲增加或减小。

讨论

　　本研究表明，醋酸甲羟孕酮为一高效的每3个月1次避孕针，使用1 731.7妇女年仅发生3例妊娠，避孕有效率达99.8%。在良好的咨询及随访条件下，1年连续使用率为77.4%，高于国外文献报道的第1年续用率49%～71%^［6］。表明，事先告知可能有的副反应并经过良好的咨询后，只要使用得当，醋酸甲羟孕酮在中国妇女中有良好的可接受性。
　　在本研究过程中未见严重大出血和其他严重不良反应。醋酸甲羟孕酮的主要副反应表现为月经紊乱，这也是停用的主要原因。随着应用时间的延长，出血问题逐渐减少而闭经者逐渐增多。给予充分的咨询可以减轻使用者的顾虑，明显改善可接受性与续用率。但是，如同其他单纯孕激素类避孕药一样，其所致不规则出血及闭经仍是一个国内外没有解决的常见问题，有待进一步探索与研究。
　　本研究中有12.5%的妇女因不良反应问题而需要额外随访，说明在醋酸甲羟孕酮避孕针推广使用时必须先对医护人员和计划生育工作者进行必要的培训，使用时应安排专人负责常规咨询工作，以随时解决使用者的疑问、要求或提供必要的不良反应治疗。
　　与非哺乳妇女相比，哺乳妇女的不良反应发生率明显较低、连续用针率较高；且醋酸甲羟孕酮避孕针对乳汁分泌无明显影响。但哺乳期使用醋酸甲羟孕酮对下一代是否会有影响，虽进行过一些研究^［7］，尚须提供有关的科学依据或进一步开展这一方面的观察和研究。
　　根据本试验的结果，提示醋酸甲羟孕酮适合作为产后哺乳期避孕药而推广使用。
　　参加本研究的单位：浙江省医学科学院(邵庆翔、蒋海瑛、范涯、桑国卫)；国家计划生育委员会科技司(付伟)；广东省计划生育委员会科技处(黄振球)；山西省计划生育委员会科技处(刘秀云)；山东省计划生育委员会科技处(岑阳)；四川省计划生育委员会科技处(曹力)；湖北省计划生育委员会科技处(刘丽娜)

作者单位：310006 杭州，浙江省医学科学院(邵庆翔，蒋海瑛，范涯，桑国卫)；国家计划生育委员会科技司(付伟)

参考文献

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(收稿：1998-05-01　　修回：1998-10-21)

(本文编辑：姜民慧)