ci_logo.gif (2653 bytes) 中华妇产科杂志
CHINESE JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
1998年12月 第33卷 第12期		 科技期刊

高胰岛素血症在多囊卵巢综合征发病中的
作用及抗胰岛素的治疗

王蔼明　李美芝　卢春华　张灵芝
　　

　　【摘要】　目的　探讨高胰岛素(INS)血症在多囊卵巢综合征(PCOS)发病中的作用及二甲双胍对PCOS的治疗效果。方法　将23例PCOS病人分为肥胖组(12例)和非肥胖组(11例)，于服二甲双胍前及服二甲双胍8～12周后，应用放射免疫法测定基础状态下雄激素、黄体生成素（LH）、性激素结合球蛋白及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）刺激后，血17α-羟孕酮(17-OHP)和LH的水平、口服糖耐量试验（OGTT）中血INS水平。结果　用药后肥胖组空腹血INS水平和非肥胖组OGTT时血INS反应曲线下面积均明显下降；两组基础状态下的血17-OHP、雄烯二酮（A）、睾酮(T) 水平均显著下降、性激素结合蛋白水平显著增加；LH基值及GnRH-a刺激后的OH-P和LH值均无明显变化。结论　高INS血症在PCOS的高雄激素血症起重要作用，二甲双胍可用于PCOS的治疗。
　　【关键词】　 多囊卵巢综合征 　　高胰岛素血症　　雄激素类 　　二甲双胍

Role of Hyperinsulinemia in Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome and Treatment by Reduction of Insulin Secretion 　Wang Aiming, Li Meizhi, Lu Chunhua， et al.　Naval General Nospital, Beijing 100037
　　【Abstract】　Objective　To investigate the role of insulin in the polycystic ovary syndrome(PCOS) pathogenesis and application of Metformin in the treatment of PCOS. Methods　Serum androgen,luteinizing hormone(LH) and sex hormone-binding globulin(SHBG) concentration during fasting and serum 17α-hydroxyprogesterone (17-OHP), LH level in response to gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) stimulation were determined. Oral glucose-tolerance tests(OGTT) before and after oral administration of metformin for 8～12 weeks were performed in 12 obese and 11 lean women with PCOS. Results　After oral administration of metformin for 8～12 weeks, fasting insulin concentration in obese group and area under curve (AUC) after OGTT in lean group decreased significantly. There were significant decrease in basal 17α-hydroprogesterone、androstenedione、testosterone concentration, and increase in serum SHBG concentration in obese and lean groups. Basal LH and the response of serum 17-OHP, LH to GnRHa were not significantly changed. Conclusions　Hyperinsulinemia may play an important role in hyperandrogenism GnRH-a of PCOS, and metformin may be used in the treatment of PCOS.
　　【Key words】　Polycystic ovary syndrome 　　Hyperlipoproteinemia　　Androgens 　　Metformin

　　本研究试图采用二甲双胍药物来降低多囊卵巢综合征（PCOS）病人的血胰岛素（INS）水平，通过观察口服糖耐量试验（OGTT）中INS释放反应和促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）刺激试验，比较用药前、后INS和雄激素的变化，进一步探讨INS在PCOS发病机理中的作用，同时探索二甲双胍对PCOS的治疗效果。

资料与方法


　　一、 研究对象
　　随机选择于1997年6月至8月在北京医科大学第三临床医院妇科内分泌门诊就诊的PCOS病人23例(PCOS组)，诊断标准见参考文献［1］，年龄22～34岁，4例未婚，余为婚后2～8年不孕。其中肥胖者(BMI>25)12例(肥胖PCOS组)，非肥胖者（BMI≤25）11例(非肥胖PCOS组)。选择28例月经周期规律、盆腔检查正常的妇女为对照组，年龄25～35岁，肥胖者12例(肥胖对照组)，非肥胖者16例(非肥胖对照组)。受试前3个月各组均未应用激素，PCOS病人未应用氯米芬。
　　二、方法
　　1.血标本采集：于月经周期的第2～5天、闭经病人B超检查没有优势卵泡时采集标本。OGTT第1天：于晨8时空腹12小时后称体重，于晨8:30、8:45、9:00各抽血4 ml，3份血样等量混合。9:00服75 g葡萄糖，服糖后60、120分钟各抽血4 ml。第2天：晨9:00用餐，下午两点抽血样(用于基础值测定)后进行GnRH-a刺激试验：GnRH-a(丙氨瑞林，购于上海丽珠生物技术公司，150 μg/支）按3 μg/kg皮下注射，注射后30分钟和1小时各抽血4 ml。第3天：于注射GnRH-a后16、20、24小时各抽空腹血4 ml。对照组于月经周期第2～5天空腹抽血10 ml，不进行OGTT和GnRH-a刺激试验。 血清置-20℃保存待测。
　　2.检测项目及方法：OGTT前空腹血清检测INS、糖(SG)、17α-羟孕酮(17-OHP)、雄烯二酮（A）、睾酮（T）、游离睾酮（FT）、促卵泡生成素(FSH)、雌二醇(E2)、硫酸脱氢表雄酮(DHAS)及性激素结合球蛋白（SHBG）。OGTT后的血清检测INS和SG。INS、SG曲线下面积(AUC)计算［2］：AUC=0.25 (0 min值)+0.75 (60 min值)+0.5(120 min值) GnRH-a刺激试验观察指标:(1)LH和17-OHP基础值；(2)LH的早期反应：注射GnRH-a后30分钟和1小时的等量血清混合后进行测定；(3)LH的晚期反应：注射GnRH-a后16、20、24小时的等量血混合后进行测定；(4)17-OHP反应的高峰：注射GnRH-a后16、20、24小时的血标本分别测定17-OHP，其中的最高值为17-OHP反应的高峰值。对照组血清测定上述各项激素水平，为基础对照。均采用放射免疫法测定激素，药盒购于天津德普公司。PCOS组于第4天开始口服二甲双胍（商品名美迪康）250 mg，每天3次，每2～4周随诊1次，用药期间观察病人基础体温(BBT)。服药8～12周后再次于月经周期的第3～5天或闭经病人B超显示没有优势卵泡时重复上述试验。
　　三、 统计学方法
　　检测值以image5.gif (893 bytes)表示。对治疗前、后各指标变化行自身配对t检验；组间行t检验。

结果


　　一、用药前PCOS组与对照组各项指标基础值比较
　　肥胖PCOS组的INS明显高于肥胖对照组；两非肥胖组比较，非肥胖PCOS组INS值偏高，但差异无显著性(P>0.05)。 肥胖PCOS组和非肥胖PCOS组SHBG值均显著低于各自对照组，LH值均明显高于各自对照组；各组间FSH和E2值相似；17-0HP、A、T和FT值均明显高于各自对照组；肥胖PCOS组的硫酸去氢表雄酮(DHAS)值高于肥胖对照组，两非肥胖组的DHAS值相似。见表1。
　　二、用药前、后PCOS病人各指标的变化
　　1.一般情况： 14例闭经病人中，用药期间9例月经来潮(4例BBT双相)，其中1例用药期间妊娠，5例仍闭经；9例月经稀发病人中，6例月经规律(BBT双相)，其中2例用药期间妊娠，余3例用药期间没来月经。服药后除早期有轻微腹泻外，无其他副作用。BMI没有明显变化。
　　2.INS和SG的反应：用药后肥胖组空腹INS水平下降了26%，差异有显著性，但OGTT后各时相INS及其曲线下面积无明显下降；非肥胖组用药后空腹INS下降了29%，但差异无显著性，OGTT后各时相的INS及其曲线下面积均明显下降。用药后各组血糖均无明显变化。见表2。
　　3.激素的变化：(1) LH和17-OHP的变化：用药后肥胖组和非肥胖组LH基础值、LH的早期反应及LH的晚期反应均无明显变化；肥胖组和非肥胖组的17-OHP基础值分别下降43%和58%，差异均有显著性，但两组GnRH-a刺激后的峰值无下降;(2)

表1　各组激素水平的比较(image5.gif (893 bytes))
组别 例数 INS
(mU/L)		 SHBG
(nmol/L)		 LH
(IU/L)		 FSH
(IU/L)		 E2
(pmol/L)		 17-OHP
(nmol/L)		 A
(nmol/L)		 T
(nmol/L)		 FT
(pmol/L)		 DHAS
(μmol/L)
非肥胖对照组
　		 16
　		 　6.7
±0.1		 　61.5
±5.1		 　9.9
±1.8		 　9.1
±3.1		 　111.2
±10.5		 　2.9
±0.1		 　5.8
±0.3		 　1.0
±0.1		 　4.1
±0.6		 　　4.6
　±0.6
非肥胖PCOS组
　		 11
　		 　10.5
±2.0		 　26.9
±1.9*		 　20.9
±3.2**		 　9.0
±3.4		 　143.2
±16.0		 　8.2
±2.2***		 　10.6
±2.8**		 　1.6
±0.2**		 　9.2
±2.3***		 　　6.4
　±0.9
肥胖对照组
　		 12
　		 　10.4
±0.8		 　42.8
±5.1		 　13.0
±4.9		 　9.5
±3.1		 　121.2
±12.3		 　2.6
±0.1		 　6.0
±0.8		 　1.0
±0.3		 　3.9
±0.8		 　　4.9
　±0.6
肥胖PCOS组
　		 12
　		 　21.2
±3.4**		 　20.4
±2.7**		 　15.8
±3.8**		 　10.1
±2.3		 　153.4
±21.0		 　8.6
±1.7*		 　12.3
±1.1***		 　2.6
±0.9***		 　8.9
±0.8***		 　　7.3
　±0.9**
　　注：与对照组比较，*P<0.001　**P<0.05　***P<0.01
　　A、T、FT和DHAS：肥胖组和非肥胖组A值分别下降24%和23%，差异均有显著性；T值分别下降51%和48%，差异均有显著性；FT均值分别下降24%和36%，但差异均无显著性；DHAS均无下降；(3)SHBG: 肥胖和非肥胖组的SHBG分别升高了33.9%和22.8%，差异均有显著性。见表3。

讨论


　　一、 PCOS病人INS降低后血中雄激素水平下降
　　许多研究表明，PCOS病人多伴有不同程度的INS拮抗及高INS血症。本研究中，PCOS病人用二甲双胍治疗后血INS基础值下降，同时卵巢基础状态下的细胞色素P45017α羟化酶(P450c17α)活性减少(17-OHP基值下降)，A和T也明显减少，SHBG升高，部分病人月经改善并有3例妊娠。这些结果证明，INS在PCOS病理生理中起重要作用，也表明二甲双胍通过降低INS水平，可改善PCOS的高雄激素血症。
　　由于本研究中用药前后LH水平没有明显变化，说明雄激素的改变不是由LH引起的，而是INS水平下降所致。此外，血雄激素的浓度还受到SHBG的影响，用药前SHBG水平是降低的，用药后SHGB有明显的增加，因为17-OHP和A不与SHBG结合，17-OHP和A的明显减少不可能是由于SHGB的升高引起的。体外实验表明，INS可增强卵巢的P450c17α羟化酶活性［3］，虽然本研究中用药后的GnRH-a刺激下17-OHP的反应高峰没有减少，但基础状态下17-OHP、A水平下降，说明随着INS水平的减少P450c17α活性也是减少的。17-OHP的反应高峰没有下降，是因为GnRH-a刺激下的LH分泌没有减少，高水平的LH刺激了P450c17α羟化酶活性，这说明随INS的下降，P450c17α羟化酶活性有一定程度的减少，但其GnRH-a刺激后的最大活性却没有改变。
　　二、 PCOS病人INS降低后血SHBG水平升高
　　一些研究表明，PCOS病人的SHBG与INS的浓度呈明显的负相关性［4］。本研究中PCOS组的SHBG明显低于对照组，用药后SHBG明显升高，可能是INS下降直接引起的。但是，血中总T的浓

表2　PCOS组用药前、后各时相INS和SG的变化(image5.gif (893 bytes))
组别 例数 INS(mU/L) SG(mmol/L) 曲线下面积
0 min 60 min 120 min 0 min 60 min 120 min INS mU/(h·L) SG mmol/(h·L)
肥胖PCOS组 11
　用药前 　

20.9±10.7

134.9±62.7

103.5±54.1

 5.8±1.8 7.0±2.1 5.3±1.2

131.4±13.7

10.8±1.2
　用药后 　 15.3±　7.3** 120.9±33.6 103.3±73.9 6.8±2.2 7.1±2.4 5.0±1.5 118.5±11.6 11.6±1.2
非肥胖PCOS组 9
　用药前 　 10.1±　2.6 83.5±14.3 68.2±11.5 4.8±1.1 5.5±2.3 5.0±1.2 106.0±13.2 9.4±2.3
　用药后 　 7.1±　1.2 40.3±　8.1** 35.8±11.1** 5.1±2.1 5.7±1.4 4.8±1.3 50.1±10.7** 6.7±1.1
　　*其中3例治疗后妊娠，未再进行试验，下同；**用药前后比较，P<0.05

　

表3　PCOS组用药前、后激素水平比较(image5.gif (893 bytes))
组别 例数 BMI 17-OHP(nmol/L) A
(nmol/L)		 T
(nmol/L)		 FT
(pmol/L)		 LH(IU/L) SHBG
(nmol/L)		 DHAS
(μmol/L)
基础值 高峰值 基础值 早期
反应值		 晚期
反应值
肥胖PCOS组 11
　用药前
　		 　 　29.3
±3.1		 　8.6
±6.0		 　11.6
±5.9		 　12.3
±3.4		 　2.6
±0.8		 　8.9
±2.6		 　15.8
±10.6		 　88.2
±59.6		 　57.3
±29.9		 　20.3
±8.4		 　7.3
±3.0
　用药后
　		 　 　28.2
±3.6		 　4.9
±2.9*		 　12.0
±6.6		 　9.3
±4.1*		 　1.3
±1.0**		 　6.7
±3.0		 　15.0
±6.1		 　69.2
±28.8		 　78.6
±69.1		 　27.2
±12.8*		 　7.4
±2.2
非肥胖PCOS组 9
　用药前
　		 　 　23.2
±5.2		 　8.2
±2.2		 　9.4
±5.8		 　10.5
±2.8		 　1.6
±0.5		 　9.1
±4.7		 　20.9
±3.0		 　99.4
±10.3		 　91.8
±36.6		 　26.8
±7.4		 　6.3
±2.8
　用药后
　		 　 　24.2
±5.3		 　3.4
±0.7*		 　11.9
±3.7		 　8.0
±3.9**		 　0.8
±0.5*		 　5.8
±3.6		 　17.1
±2.7		 　120.6
±29.2		 　116.8
±26.9		 　32.7
±9.1*		 　7.0
±3.3
　　注：用药前后比较，*P<0.05　**P<0.01
度可以改变血中SHBG的浓度。因此，SHBG的下降也可能与总T的下降有关。
　　三、 PCOS病人INS降低后高LH血症无改善
　　高LH和高雄激素血症是PCOS的基本特征［5］，INS与雄激素间的关系密切目前已得到共识，但高LH是否与高INS血症有关还尚有争议。Nestler等［6］用二甲双胍治疗肥胖的PCOS，随着INS的下降LH也明显减少，认为INS除了刺激卵巢雄激素的合成外，对垂体LH的释放也有直接的刺激作用。本研究中虽然INS明显下降，但LH却没有明显改变。为什么出现这种矛盾现象？一个可能是用药量的问题，因为Nestler等和我们同用二甲双胍，只是前者用量（500 mg，每天3次）是我们的二倍；此外，PCOS病人除了有INS拮抗和高INS血症外，LH本身的分泌也存在异常。Morales等［7］最近较严格和系统的研究表明，肥胖和非肥胖的PCOS都伴有不同程度的LH和INS的分泌异常，肥胖的PCOS以INS分泌异常为主，而非肥胖的PCOS是以LH分泌异常为主。
　　有关对PCOS病人降低INS治疗的研究，目前为数不多。本研究选取伴有不同水平INS的肥胖和非肥胖的PCOS病人作为研究对象，是为了观察总体情况下的INS对雄激素的影响，而且尽管肥胖的PCOS多伴有明显的高INS血症，但非肥胖的PCOS的INS水平也偏高(本研究中非肥胖PCOS的INS为10.5 mU/L, 非肥胖对照组的INS为6.7mU/ L）。我们的研究结果表明，不管肥胖与否，二甲双胍均可在降低PCOS病人血INS水平的同时使高雄激素血症有所改善。因此，对于PCOS病人，都要对其胰岛素的水平有所估价，对于INS偏高者，可偿试降INS治疗。在二甲双胍的用量及用药时间上，还要进一步摸索，对体重高的肥胖病人，可适当加大二甲双胍的剂量。

参考文献

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　7　Morales AJ, Laughlin GA, Butzow T, et al. Insulin, somatotropic, and luteinizing hormone axes in Lean and Obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 2854 - 2864.

　　作者单位：100083 北京医科大学第三临床医院妇产科［王蔼明(现在海军总医院妇产科)，李美芝，卢春华］；河南郑州市医院妇产科(张灵芝)　　

(收稿：1998-02-09　　修回：1997-08-31)

(本文编辑：姜民慧)