关于来曲唑用于促排卵的讨论

讲:兰兰

2008-11-6(周四)晚8:00QQ群讨论

来曲唑--第三代芳香化酶抑制剂

来曲唑的应用背景
芳香化酶是细胞色素P450酶复合物,是CYP19基因产物，催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇,是雌激素合成的限速酶。芳香化酶抑制剂分为甾体类和非甾体类。来曲唑(letrozole,LE)是第3代非甾体类芳香化酶抑制剂，通常用于乳腺癌等雌激素依赖性肿瘤的治疗。用药1 h血药浓度达高峰，半衰期45 h。1999年Mitwally等首次将LE用于不育妇女的促排卵治疗。随着LE在辅助生殖临床上的逐渐应用，LE已有取代克罗米酚(clomephenecitrate，CC)成为一线促排卵药物的趋势。
药物动力学：来曲唑的体内活性比第1代AI(氨鲁米特)强150~250倍。由于其选择性较高,不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能,大剂量使用对肾上腺皮质激素的分泌无抑制作用,因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明,来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性,具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他AI和抗雌激素类药物相比,来曲唑的抗肿瘤作用更强。口服来曲唑后,药物很快在胃肠道完全吸收,服药1 h后达最高血清浓度,并很快分布到组织。血清蛋白结合率低,仅60%,血清终末消除相半衰期约2 d。其清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物来实现。几乎所有代谢产物和约5%的原形药物通过肾脏排泄。
促排卵作用机制及特点
LE可以通过中枢和外周2种作用机制来达到促排卵目的。一方面，由于芳香化酶抑制剂抑制了芳香化酶的活性，减少了雌激素的生物合成，使血清雌激素水平下降，通过负反馈作用，使垂体分泌FSH增多，FSH作用于卵巢促使卵泡发育。研究证明,来曲唑是一种非甾体高效选择性的芳香化酶抑制剂,在体内来曲唑降低血浆雌激素水平的能力是法屈唑的8倍,即使在低剂量时,对血浆和尿中雌二醇和雌酮也几乎全部抑制。来曲唑对受体选择性高于氨鲁米特(Aminoglutethimide)和法屈唑(Fadrozole),高剂量时对血清中肾上腺皮质醇和醛固酮水平没有影响。另一方面，卵巢内雄激素水平增高可以促进卵泡FSH受体的表达，使卵泡对FSH的敏感性增强。另外，卵巢内雄激素水平增高还可以促进胰岛素样生长因子(IGF-1)的分泌，IGF-1会与FSH产生协同作用，促进卵泡生长发育。

对子宫内膜的影响：正常子宫内膜中没有CYP19的表达，因此LE对内膜的影响小。与CC相比，LE的半衰期短，且其并不消耗子宫内膜雌激素受体，因此对于卵泡晚期内膜的发育没有影响。对于CC抵抗或是CC促排卵周期中内膜薄的患者,可以用LE促排卵。有研究表明,12个LE周期有9个周期排卵(75％)，而18个CC周期有8个周期排卵(44.4％),且hCG日LE组内膜更厚。
LE不存在雌激素受体的直接作用,对雌激素的靶器官（如子宫内膜、宫颈组织）无不利影响,且半衰期短,停药后雌激素迅速恢复分泌,子宫内膜迅速增生,在卵泡成熟时子宫内膜发育正常,有利于胚胎的植入与继续发育。枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)是目前临床上最为常用的促排卵药物,其通过拮抗下丘脑垂体的ER,解除雌激素对下丘脑/垂体的反馈抑制作用,使垂体促性腺激素分泌增多,诱发卵泡生长发育,但同时也占据子宫内膜、宫颈组织上的ER,发挥抗雌激素作用,导致子宫内膜组织水肿不充分,蜕膜化不完全,植入窗期吞饮泡减少,宫颈黏液分泌量减少、性状黏稠,不利于精子穿行和受精卵着床）
Al-Fozan等（Al-Fozan H,Al-Khadouri M,Lin Tan S,et al.A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoingsuperovulation[J].Fertil Steril,2004,82(6):1561-1563.）的研究中,CC组中流产率较高为36.6%,LE组无流产发生,在Sohrabvand等（Sohrabvand F,Ansari S,Bagheri M.Efficacyof combined metformin-letrozole in comparison with metformin-clomiphene citrate inclomiphene-resistant infertile women with polycystic ovariandisease[J].HumReprod,2006,21(6):1432-1435.）的研究中,CC组的足月妊娠率为10%,LE组为34.5%,该组足月妊娠率有显著提高。
服用5 mg组的雌激素水平无论在月经周期第7天,还是在注射hCG日均低于2.5 mg组,获卵数较多,内膜厚度相似,妊娠率较高[18];在月经周期第3天一次性顿服LE 20 mg,与在月经周期的第3～7天服用2.5 mg/(d?5 d)的排卵率、妊娠率相似[17],由于LE半衰期短,单次服药的机体药物清除速度快,对机体、排卵、早期胚胎发育更安全,服用也较方便[19]。
LE用于乳腺癌患者促排卵
目前乳腺癌的治疗方法通常是4～6周的新辅助化疗后手术或手术后化疗及内分泌治疗。化疗药物特别是烷化剂会引起早期卵泡的损伤,导致卵巢功能早衰和不孕。术后需进行至少5年的他莫昔芬(TAM)治疗,使保留生育功能的患者亦不能在短时间内妊娠。5年后,当这些患者尝试生育的时候,可能已失去妊娠机会。越来越多的乳腺癌患者寻求通过辅助生殖技术来保存生育能力。目前IVF-ET已经是一种比较成熟的临床技术,但传统的IVF需要进行卵泡刺激,会导致体内雌激素水平升高,对于乳腺癌患者而言不安全。因此,以往采用的都是进行自然周期IVF或者是TAM诱发排卵后IVF,妊娠率低。LE由于能够大幅度降低血清雌激素的水平,同时有促排卵的作用,近几年有研究将其用于乳腺癌患者的促排卵方案中。Oktay等[14]将60例乳腺癌患者分为两组:其中29例患者在33个促排卵周期内分别使用单一TAM60 mg/d(TAM-IVF)或者TAM60 mg/d联合低剂量FSH(TAMFSH-IVF)或者LE5mg联合FSH(Letrozole-IVF);另外31例患者为未进行IVF的空白对照组。TAMFSH-IVF组和Letrozole-IVF组发育卵泡数目、成熟卵子数和胚胎数目较多;Letrozole-IVF组和TAM-IVF组的E2峰值水平较低;随访(554±31)d后,肿瘤复发率IVF组和空白对照组无显著差别(分别是3/29和3/31)。因其有较低的E2峰值水平、更多的成熟卵泡数目,而不提高肿瘤的复发率,对乳腺癌患者来说,LE方案是一种安全可行的促排卵方案。在Oktay等[15]的研究中也表明,对乳腺癌患者使用LE促排卵确实安全可行。
LE促排卵的效果已得到认可,但其对子宫内膜、卵子质量、胚胎发育、妊娠结局的影响以及乳腺癌患者的促排卵治疗及理想的治疗剂量等还有待进一步研究观察。

2. 用于辅助生殖    可以降低Gn、FSH促排卵的用量，减少费用。Healey等[10]和Mitwally等[11]在控制性超促排卵(COH)加人工授精(IUI)中联合使用LE,结果周期所需的FSH剂量显著下降,成熟卵泡数目增多,而内膜厚度、FSH注射天数、雌激素水平无统计差异。表明LE能够提高患者对FSH的敏感性,减少FSH用量,克服超生理剂量雌激素对内膜及胚胎的毒性作用。Mitwally等的一项前瞻性随机研究中，36例患者接受LE+FSH促排卵治疗，18例接受CC+FSH治疗，56例单用FSH治疗。与单用FSH组相比，LE＋FSH组的FSH用量显著减少。CC+FSH组的周期妊娠率(10.5%)显著低于LE+FSH组(19.1%)和单用FSH组(18.7%)。LE可以提高卵巢低反应者对FSH的反应。Garcia-Velasco等对147例IVF中因卵巢反应低而取消周期的患者，在下一周期中使用LE，结果获卵数显著增加(6.1比4.3)，每移植周期妊娠率达41.7%。
3.乳腺癌 
（1）作用机制：绝经后妇女虽然卵巢功能退化,血浆中雌激素水平大为减少,但乳腺肿瘤组织中的雌激素水平和绝经前相当。绝经后妇女体内的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，主要集中在腺外组织中,在芳香化酶的催化下合成,尤以乳腺基质细胞产生的雌激素较多。因而通过抑制芳香化酶,即可减少绝经后妇女体内雌激素的产生,从而达到治疗乳腺癌的目的。来曲唑为人工合成的苄三唑类衍生物,通过抑制芳香化酶, 能有效抑制雄激素向雌激素转化，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑对既往治疗失败的绝经后晚期乳腺癌治疗其有效率为10%~36%。来曲唑获欧美国家及我国药物主管批准作为晚期乳腺癌的一线治疗选择。之后的临床研究明:对早期绝经后病人术后辅助应用来曲哇也优于传统莫昔芬。这样，来曲哩已经成为各期乳腺癌治疗的重要之一。这就是本项研究的贡献和被多次引用的原因。
（2）临床应用与评价：　一项三期临床试验显示,与TAM比较,来曲唑可使疾病中位进展时间延长57%。同时在治疗开始后的的前2 a,来曲唑能显著降低死亡危险。在安全性和耐受性方面,来曲唑和TAM相似,尽管来曲唑有更强的活性,但不增加不良反应。其用法是2. 5 mg?d-1,口服。性别、年龄及肝、肾功能与来曲唑无临床相关性,故老年患者和肝、肾功能受损的患者不必调整剂量。
该药与TAM或其他AI联合应用,疗效并无提高。
在中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院的临床试验过程中曾有一个有趣的插曲:一位病人由于和她丈夫吵架，一次将我们给她两月的药物吞服，企图自尽。我们十分惶恐，立即请求研究总部开会并得知病人服用的是来曲唑。我们将病人收人院进行仔细观察，并取血做了药物代谢。结果是尽管病人服用了从未用过的超高剂量的来曲唑,但却未发生任何严重不良反应。这充分说明来曲唑的安全性很好。
（2）临床应用与评价：　一项三期临床试验显示,与TAM比较,来曲唑可使疾病中位进展时间延长57%。同时在治疗开始后的的前2 a,来曲唑能显著降低死亡危险。在安全性和耐受性方面,来曲唑和TAM相似,尽管来曲唑有更强的活性,但不增加不良反应。其用法是2. 5 mg?d-1,口服。性别、年龄及肝、肾功能与来曲唑无临床相关性,故老年患者和肝、肾功能受损的患者不必调整剂量。
该药与TAM或其他AI联合应用,疗效并无提高。
在中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院的临床试验过程中曾有一个有趣的插曲:一位病人由于和她丈夫吵架，一次将我们给她两月的药物吞服，企图自尽。我们十分惶恐，立即请求研究总部开会并得知病人服用的是来曲唑。我们将病人收人院进行仔细观察，并取血做了药物代谢。结果是尽管病人服用了从未用过的超高剂量的来曲唑,但却未发生任何严重不良反应。这充分说明来曲唑的安全性很好。
[17]Mitwally MF,Casper RF.Single-dose administration of an aromatase
inhibitorforovarianstimulation[J].FertilSteril,2005,83(1):229-231.
[18]Biljan MM,Tan SL,Tulandi T,et al.Prospective randomizedtrial
comparing the effects of 2.5 mg and 5.0 mg of letrozole(LE)on
follicular development,endometrial thickness and pregnangy rates
in patients undergoing super-ovulation[J].Fertil Steril,2002,76
[3 Suppl 1]:551-554.
[19]Mitwally MF,Biljan MM,Casper RF.Pregnancy outcome after the
use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation[J].Am J Ob-
stet Gynecol,2005,192(2):381-386.