2008年4月10日星期四晚8点QQ群讲座

“妊娠滋养细胞肿瘤”
主讲：铃中的刀声

妊娠滋养细胞肿瘤
概述：妊娠滋养细胞肿瘤60％继发于葡萄胎，30％继发于流产，10％继发于足月妊娠或异位妊娠。继发于葡萄胎排空后半年内的妊娠滋养细胞肿瘤的组织学诊断多数为侵蚀性葡萄胎，而1年以上者多数为绒癌，半年至1年者，绒癌和侵蚀性葡萄胎均有可能，但一般来说时间间隔越长，绒癌可能性越大。继发于流产、足月妊娠、异位妊娠组织学诊断应为绒癌。转移性滋养细胞肿瘤者常表现为转移灶的症状，如颅内肿瘤或“肺炎”。
葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断
根据葡萄胎排空后或流产、足月妊娠分娩、异位妊娠后出现阴道流血和或转移灶及其相应症状和体征，应考虑GTN可能。滋养细胞肿瘤可没有组织学诊断，而仅根据临床作出诊断，HCG水平是临床诊断GTN的主要依据，影像学证据不是必要的。当有组织获得时，应作组织学诊断，若再子宫肌层内或子宫外转移组织中见到绒毛结构或退化的绒毛阴影，则诊断为侵蚀性葡萄胎；若仅见成片滋养细胞浸润及坏死出血，未见绒毛结构者，则诊断为绒癌。若原发灶和转移灶诊断不一致，只要在任一组织切片中见有绒毛结构，均诊断为侵蚀性葡萄胎。主要根据HCG水平上升诊断，而组织学和放射学不是必要的。若葡萄胎后HCG水平持续上升，或降而复升，就可确诊。妊娠滋养细胞肿瘤需由专门的滋养细胞疾病研究中心和有经验的人员来处理，否则病死率会大大增加。
滋养细胞肿瘤的诊断依据
葡萄胎清除术后妊娠滋养细胞肿瘤的诊断：
1. ≥4次血HCG升高呈平台期（±10％）（第1、7、14、21天），甚至持续更长时间；
2.或HCG持续升高达2周（>10％）（第1、7、14天），甚至更长时间者；HCG真正的数值由各医生自己判断。
3.葡萄胎排空后HCG水平持续异常达6个月或更长
4. 胸片提示肺转移
5.组织学诊断
注意点：临床诊断时需注意排出妊娠物残留和再次妊娠。
非葡萄胎妊娠后滋养细胞肿瘤诊断标准：符合下列中的任何一项：
1.流产、足月产、异位妊娠后4周以上，血HCG水平持续在高水平，或曾经一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或排除再次妊娠
2.组织学诊断。
转移性疾病：在胎块排空后，大约4％的完全性葡萄胎患者出现转移性GTN，而在非葡萄胎妊娠后GTN患者中发生转移则更常见。
1.在诊断时，80％的转移性GTN患者通过胸部X线检查可见到肺部的受累。肺转移的患者可有胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难或在胸部X线检查中间到无症状性病变。呼吸症状可以为急性或慢性，持续超过数月。
GTN有4种主要的肺部转移表现：
A：一个肺泡或落雪样表现
B：分散的圆形密度影
C：胸膜渗出
D：由肺动脉闭塞导致的栓塞表现
2.约30％转移性肿瘤患者发生阴道转移。这些病变通常血管丰富，活检时可发生剧烈的出血。阴道转移可发生于穹隆或尿道下方，并可导致不规则阴道流血或脓性排出物。
3.大约10％有滋养细胞肿瘤播散的患者发生肝脏转移。肝脏受累几乎均发生于长期延误诊断和有广泛瘤负荷的患者。如果转移瘤扩张肝包膜，可出现上腹部或右上腹疼痛。肝脏病变可以出血导致肝脏破裂和腹腔内出血。
4.10％转移性滋养细胞肿瘤累及脑。大脑受累通常见于进展期的患者。事实上所有脑转移的患者都同时有肺或阴道的受累或两者均有，由于大脑病变可自发性出血，患者可发生急性灶性神经系统缺损症状。
诊断要点：
1.上述临床病史的情况下，胸部X线检查发现肺部转移阴影或出现其他脏器转移者。
2.盆腔动脉造影表现异常者  绒癌患者盆腔动脉造影常见的表现有：A：子宫动脉扩张、扭曲，子宫肌壁血管丰富，病灶部位出现多血管区；B：子宫肌层动静脉瘘出现；C：造影剂大量溢出血管外，形成边缘整齐均匀的“肿瘤湖”征象；D：造影剂滞留，呈头发团样充盈，又称肿瘤着色。
3.彩色多普勒超声现象  由于滋养细胞肿瘤具有极强的亲血管特点，一旦病灶侵蚀子宫肌层，彩超检查常可发现广泛的肌层内肿瘤血管浸润及低阻性血流频谱。该技术不仅对早期确定滋养细胞疾病的性质，而且对判断化疗效果及预测病变转归均有十分重要的作用。
绒癌的病理诊断标准：
在子宫肌层或其他切除的器官可见有大片坏死和出血，在其周围可见大片生长活跃的滋养细胞，并且肉眼及镜下均找不到绒毛结构，并以此作为鉴别绒癌与侵蚀性葡萄胎的标准。
在得不到子宫或其他转移器官的标本供病理检查时，临床可根据以下两点初步鉴别绒癌和侵蚀性葡萄胎：
1.根据末次妊娠性质：凡是继发于流产或足月产后发生恶变的，临床诊断为绒癌。
2.根据葡萄胎排出时间：凡葡萄胎排出后在1年之内者诊断为侵蚀性葡萄胎，超过1年者，均诊断为绒癌。
当低水平HCG升高时，应注意排除HCG试验假阳性。在过去的几年里，一些医疗机构也遇到过血清HCG测定阳性但事实上既没有滋养细胞疾病也没有妊娠的患者，这些患者的血清内含有一种能与试剂盒内抗体起反应的嗜异体抗体，造成假阳性结果，这就是所谓的错觉HCG。这类患者不需要治疗，临床工作者应予重视。
1.根据末次妊娠性质：凡是继发于流产或足月产后发生恶变的，临床诊断为绒癌。
有条件的医疗机构可采用下列方法鉴别HCG假阳性：
1.尿液HCG试验：若血清HCG>50miu/ml，而尿液阴性，可考虑假阳性；
2.血清稀释试验：若血清稀释试验无线性关系，则可能为异源性抗体干扰；
3.应用异源性抗体阻断剂：在HCG试验进行前使用阻断剂预处理待测定血清，若结果为阴性，判断为异源性抗体导致的假阳性；
4.不同实验室、不同试验方法重复测定。
滋养细胞肿瘤的治疗
治疗前评估：
一、评估肿瘤的病程进展和病变范围，确定GTN的临床分期和预后评分，为治疗方案的制定提供依据；
二、评估一般状况及重要脏器功能状况，以估计患者对所制订的治疗方案的耐受力。
必要的检查：详细询问病情。
    1. 临床体格检查：尤其观察有无阴道转移灶
    2. 连续数周每周测血HCG一次，尤其要测定其最高值。
    3. 全血细胞计数、血小板计数、PT、APTT、纤维蛋白原、血尿素氮、肌酐、肝功能、心电图等
    4. 胸片，阴性者建议行肺CT检查，可能发现肺微小转移。
    5. 疑有脑转移者，行颅脑MRI或CT检查
    6. 疑有肝转移者，行肝脏CT检查，伴有肺转移者，宜行全身CT扫描
    7. 如有子宫出血，应行诊刮术，从可取到组织的部位活检。但在活检部位有严重出血的危险。
    8. 必要时行核磁共振检查
    9. 必要时行T4甲状腺功能检查
    10. 如果出现顽固性化疗耐药者，可将抗HCG抗体结合到具有放射活性的碘或铟上进行选择性扫描。
    11.盆腔超声：注意测量子宫原发灶和盆腔转移灶的大小和数目；
可选择的检查手段和方法：
1.血清和脑脊液HCG测定有助于脑转移诊断，其比值在20以下时有脑转移可能，但由于血清HCG变化快于脑脊液，所以不能单凭一次测定变作出判断；
2.存在消化道出血症状时应选择消化道内镜检查或动脉造影；
3.存在血尿症状时应选择IVP或膀胱镜检查
4.盆腔、肝等部位动脉造影，有助于子宫原发灶和相关部位转移病灶的诊断；
5.腹腔镜检查有助于子宫病灶及盆、腹腔转移病灶大的诊断。
GTN有4种主要的肺部转移表现：
A：一个肺泡或落雪样表现
B：分散的圆形密度影
C：胸膜渗出
D：由肺动脉闭塞导致的栓塞表现
妊娠滋养细胞肿瘤的FIGO分期
   2000年开始FIGO推荐适用妊娠滋养细胞肿瘤临床分期，要求将GTN上报给妇科肿瘤年报组织。妊娠滋养细胞肿瘤的临床分期的定义如下：
I期 妊娠滋养细胞肿瘤局限在子宫体
II期 滋养细胞肿瘤转移至附件或阴道，但仍局限于生殖系统
III期 病变转移至肺，伴或不伴生殖系统受累
IV期 病变转移至其他部位
根据FIGO规定，葡萄胎应作登记，但不能归为0期。原因在于HCG持续不降和需要化疗的患者需作再次分期，此与现行妊娠滋养细胞肿瘤的分期体系相矛盾。即葡萄胎患者需作登记，但分期只适用于妊娠滋养细胞肿瘤患者。不符合以上分期标准的患者，应单独列为未分期。据Hammond报道，大部分低危患者的转移性滋养细胞肿瘤患者属III期，而大部分高危的转移性滋养细胞肿瘤患者属IV期。
改良WHO评分系统和FIGO分期相结合
    2000年获得国际妇产科联盟（FIGO）接受了由Kenneth Bagshawe教授首先提出的有关妊娠滋养细胞肿瘤预后分WHO评分系统。该系统高危因素的分值包括1、2、4分，血型不再是高危因素，肝转移高危评分为4分。
2002年7月FIGO妇科肿瘤委员会划定了低危和高危妊娠滋养细胞肿瘤的临界值。≤6分属低危，单药化疗即可，≥7分属高危，需联合化疗。取消中危组。

评分见表：



2000年9月被FIGO妇科肿瘤委员会采纳，2002年7月获FIGO正式公布

妊娠滋养细胞肿瘤的治疗
表格：

这是 NOVAK 的表格

推荐治疗方法，主要是根据评分



这是第18届FIGO会议推荐治疗流程

低危妊娠滋养细胞肿瘤，系指无转移的GTN，病程<4个月、HCG<40，000miu/ml、仅有肺转移的低危转移性GTN，WHO评分≤6分的FIGOI、II、III期GTN：
1）.化疗方案选择：单药化疗
A：MTX 0.4mg/Kg im qd  5d，疗程间隔为2周。此为GTD最早化疗方案之一，耶鲁大学至今仍在应用，而且还是芝加哥Brewer滋养细胞疾病研究中心的标准化疗方案。其首次化疗失败率为10％。
    B：MTX加用CF解救方案。MTX 1.0mg/Kg 第1、3、5、7天共4次肌注。此方案在英国和美国广为应用，但其首次化疗失败率为20％～25％。
C：MTX 50mg/m2 im 1次/周，首次治疗率30％。失败后可改用MTX  0.4mg/Kg im qd ×5d或Act-D 12ug/Kg iv qd ×5d。
    D：Act-D 1.25mg/m2 每周2次给药一次，首次失败率为20％。当MTX脉冲性周疗失败后，可改用此方案。
E：Act-D 12ug/Kg iv qd ×5d。疗程间隔为2周。MTX5天给药化疗方案失败后可改用此方案。且可在肝功能不全患者中使用，首次失败率为8％。
F：MTX 250mg在12小时内输注完毕，此同EMA-CO方案中MTX的使用方法。首次失败率为30％。
化疗注意事项：
1.Act-D渗漏可造成局

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