2008-3-20  QQ群讨论"滋养细胞疾病"，由风铃中的刀声主讲。

以下是讨论讲稿：

妊娠滋养细胞疾病是源于胎盘滋养细胞异常增生的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤等。葡萄胎属良性变，包括完全性葡萄胎及部分性葡萄胎；其余的则属于恶性病变，又称为滋养细胞肿瘤。

妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）已经取代了病理诊断术语：破坏性绒毛膜腺瘤、转移性葡萄胎及绒癌。虽然滋养细胞肿瘤临床分期最好有组织学诊断，但在临床诊断上并非必要。

葡萄胎属滋养细胞疾病（GTD），有9％～20％的完全性葡萄胎发展为妊娠滋养细胞肿瘤。如果病变局限在子宫。被称为无转移的滋养细胞肿瘤；如果在肺部或阴道和/脑、肝脏、肾脏或身体其他部位发生转移，则诊断为转移性妊娠滋养细胞肿瘤。
除继发于葡萄胎外，30％滋养细胞肿瘤发生于流产后和20％发生于正常妊娠后。胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）是妊娠滋养细胞疾病的一个特殊类型，其临床表现、病程以及处理均与GTD不同。非妊娠滋养细胞疾病指卵巢或睾丸绒癌。
可有完全性葡萄胎的大多数症状，但一般程度较轻。子宫大小与停经月份多数相符或小于停经月份，一般无腹痛，妊娠剧吐也较轻，常无妊娠期高血压疾病征象，一般不伴有卵巢黄素化囊肿。有时部分性葡萄胎在临床上表现不全流产或过期流产，仅在对流产组织进行病理检查时才发现。有时部分性葡萄胎和完全性葡萄胎也较难鉴别，需刮宫后经组织学甚至遗传学检查方能确诊
葡萄胎的诊断

1. 病史
2. 临床体格检查：子宫大于停经月份、变软，子宫孕5个月大小时尚不能触及胎体、不能听到胎心、无胎动者，应怀疑葡萄胎可能。
3. 超声，最好是经阴道彩色多普勒超声检查
4. 当超声检查无法确诊时，行核磁共振及CT等影像学检查

5. 血清HCG水平测定：正常HCG在孕8-10周达高峰，持续1-2周下降。但葡萄胎时，滋养细胞高度增生，产生大量的HCG，血清中HCG滴度通常高于相应孕周的正常值，而且在停经8-10周以后，随着子宫增大仍继续持续上升。但也有少数葡萄胎，尤其是部分性葡萄胎因绒毛退行性变，HCG升高不明显。
注：当早孕期出现阴道流血或剧烈呕吐时，行超声检查，有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形。“无心搏或HCG高于80000miu/ml可以诊断为葡萄胎”。
鉴别诊断：流产、双胎、羊水过多、子宫肌瘤合并妊娠。
葡萄胎患者需做的检查
1. 包括神经系统检查、眼底检查和测血压在内的临床体格检查
2. 胸片：
3. 入院时做全血细胞计数、血小板计数、血尿素氮、肌酐和肝功能、血型及血凝块试验检查，有指征时测定甲状腺功能，临床罕见甲状腺毒症。如果临床需要，可作PT、APTT、凝血酶原及纤维蛋白原检查。

4. 免疫学分析法测定血清HCG。住院期间患者HCG血清标本采集时间A：葡萄胎清除前一天；B：葡萄胎清除后一天。
5. 胸片显示欠准确、疑有肺栓塞或肺转移的患者，需作数字血氧定量测定、血气分析和肺部CT检查。
提倡肺CT的广泛应用，肺是滋养细胞肿瘤最为常见的转移部位，肺CT在发现和监测肺转移瘤方面远优于传统的胸片检查，这在肺部转移瘤较小或位置较为隐蔽时表现的尤为明显。应当在葡萄胎清宫前行肺CT检查。对于贫困患者或不具备CT设备的医院而言，也应尽量争取在开始治疗和治愈后准备随诊时设法作肺CT检查，以更准确的判别病情，从而做出正确的决策。
由于肺部CT的优越性，建议葡萄胎均行肺部CT检查。其实价格相差不多。
因为有当时的肺部CT，可以对以后的发展有很好的对照作用
下面讲 今天的重点：葡萄胎的处理
葡萄胎一经诊断应立即手术清除，必要时，确诊后病人需安定。若同时伴有血液系统、甲状腺或肺部疾病应予治疗.
最基本的原则是行葡萄胎清宫术，应作吸刮术，必要时给予催产素和麦角新碱，但应在宫口已扩开，开始吸宫后使用，以免宫口未开，子宫收缩，将葡萄胎组织挤入血管。为防止术中大出血，术前应做好输血准备。
虽然原则说是可以使用麦角新碱，但是还是不建议使用。
对于缩宫素的使用。不列入常规使用
扩宫口应轻而慢。完全性葡萄胎患者，9mm和10mm的吸管已足够，没有必要把宫颈扩张地更大。吸宫后应用锐利的刮匙仔细轻柔地搔刮宫腔，确保葡萄胎完全清除。
个人建议做好行静脉麻醉下无痛吸刮术。感觉效果很好。扩宫很理想。
如果子宫较大，并不要求一次彻底吸凈，常在第一次清宫后1周左右在第二次刮宫术，一般不主张进行第三次刮宫，除非高度怀疑残存葡萄胎，必须再次刮宫。目前主张对小于12孕周者，应争取一次清宫干净。不宜仅根据病理可见少量滋养细胞而屡屡刮宫。对于子宫大于孕16周的葡萄胎患者，由于葡萄胎组织有引起肺栓塞的危险，宜至滋养细胞研究中心做清宫术。
建议要有经验的医生操作。
回顾性分析表明，葡萄胎清宫次数与侵蚀性葡萄胎的发生呈正相关。因为多次吸、刮宫，不但损伤大，出血多，易发生继发感染，而且对以后的妊娠增加不利因素（如宫腔粘连、胎盘滞留、胎盘粘连甚至植入等），更为严重的是屡次清宫可使子宫内膜的血管内皮和基底膜损伤，有缺陷，致使葡萄组织易于穿越基底膜屏障进入子宫肌层及血循环，造成深肌层浸润，远处扩散或转移。
术中应该建立静脉通路的 ，但没有必要大量补液。
术后处理：这也是一个相当重要，但也容易忽视的问题
术后处理：
1.仔细检查清出物的数量、出血量、葡萄粒的大小，观察术后阴道出血情况。
2.将宫腔内吸出物与宫壁刮出物分别送病理检查，以了解滋养细胞增生程度。因宫腔缺乏血运，宫腔组织常表现为退行性变，而宫壁的组织因血运丰富常呈增生状态。若宫腔组织为增生状态，说明组织增生程度高，恶变机会多，宫壁组织轻度增生临床意义不大
第2条 就是为什么 又吸  又刮的原因。
有些人提到手术问题。前几天还有在讨论。下面介绍一下
已生育患者可考虑行子宫切除术。由于切除子宫并不能改善患者的预后，故要求保留子宫可不作子宫切除术。手术时机要把握好，未经吸宫即切除子宫是不可取的，可能由于手术时挤压子宫，促使葡萄胎组织或滋养细胞经过宫壁血窦侵入子宫和卵巢静脉，手术未予切除，潜伏在内而以后发生转移至肺或阴道。故现在多不主张行腹部手术。如患者年龄大要求手术，也宜在清宫后观察一阶段，HCG恢复正常时再进行。
重点：手术，也宜在清宫后观察一阶段，HCG恢复正常时再进行。
特殊情况的处理
葡萄胎合并重度妊娠高血压综合征：应先对症处理，遇有心力衰竭或子痫时，更应先积极控制心力衰竭或制止抽搐，待病情好转或稳定后再行清宫。但亦不宜多等，因为不清除葡萄胎，妊娠高血压综合征也难完全恢复正常。
病情好转或稳定后,即行清宫
黄素化囊肿扭转：葡萄胎清除术后，黄素化囊肿均能自然消退，无需处理。但如发生扭转，则需行手术探查。如术中血运尚未发生障碍，卵巢外观无很大变化，可将各房囊液穿刺吸出，使囊肿缩小自然复位，不需手术切除。但若血运已发生障碍，卵巢已有变色坏死，则应原位切除卵巢，保留健侧，尤在青年妇女，则更应尽力保留一侧卵巢。
子宫穿孔：如于吸刮宫开始不久，即发现穿孔，应立即停止阴道操作，剖腹探查，根据患者的年龄，是否需保留生育功能，而决定刮宫取胎或切除子宫。如在葡萄胎块已基本清除时发现穿孔，应停止操作，严密观察。如子宫无活动性出血，亦无内出血现象，可等待1-2周后决定是否再次刮宫。疑有内出血时，则宜早开腹探查。
下面是 预防性化疗的问题 。这也是困扰治疗的又一大难题
预防性化疗不主张常规应用，只有严格把握指征才可以。
预防性化疗：
预防性化疗的意义尚未确定，不作为常规应用。有下列高危因素之一者可行预防性化疗：1.HCG> 10 0000miu/ml，
2.子宫明显大于停经月份。
3.卵巢黄素囊肿直径>6cm。
4.子宫体积大于停经月份或近期迅速增大；
5.年龄超过40岁，其发生恶变的风险较40岁以下者高8倍
6.有咯血者
7.清宫得组织以小葡萄组织为主；
8.随诊有困难者。
预防性化疗药物：一般采用单一化疗药物即可。实施预防性化疗时机尽可能选择在葡萄胎清宫前2-3天或清宫时。以下几种方案均可选用，主要根据患者的肝肾功能，骨髓功能及体重来选择，用药剂量须达治疗量：
注意用法：选择在葡萄胎清宫前2-3天或清宫时。
葡萄胎因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄而名之，也称水泡状胎块。[主治]刀声(18879298) 21:15:11
以上方案疗程间隔均为14天。一般情况下，一个疗程即可，但如血或尿HCG持续阳性，则需继续化疗，直至血或尿HCG转为阴性。无需巩固化疗。如葡萄胎排出已超过2个月，HCG仍阳性，应按侵蚀性葡萄胎治疗。预防性化疗不能完全防止葡萄胎恶变，所以化疗后仍需定期随访。
[主治]刀声(18879298) 21:16:42
葡萄胎清宫后的处理 ：
1. 每周测定HCG一次，直至正常，及时治疗贫血和感染。HCG正常后，每周复查一次共2次。此后6个月每月复查一次，然后2个月复查一次持续6个月。
2. 随访时HCG的敏感性应小于等于2miu/ml，且需同时检测HCG分子所有不同亚单位。
3. 葡萄胎后需采取有效的避孕方法，最好口服避孕药，若是HCG呈对数性下降，则随访6个月后即可妊娠。若葡萄胎后HCG下降缓慢，则需等待更长时间才可妊娠。且下次妊娠时应早期作超声检查，检测HCG以确保其在正常范围内，妊娠结束后亦应随访HCG至正常水平。
4.当患者子宫大于相应月份的正常妊娠子宫4周以上、伴有黄素囊肿时，50％的患者患滋养细胞疾病可能
当低水平HCG升高时，应注意排除HCG试验假阳性。在过去的几年里，我们也遇到过血清HCG测定阳性但事实上既没有滋养细胞疾病也没有妊娠的患者，这些患者的血清内含有一种能与试剂盒内抗体起反应的嗜异体抗体，造成假阳性结果，这就是所谓的错觉HCG。这类患者不需要治疗，临床工作者应予重视。有条件的医疗机构可采用下列方法鉴别HCG假阳性：

1. 尿液HCG试验：若血清HCG>50miu/ml，而尿液阴性，可考虑假阳性；
2. 血清稀释试验：若血清稀释试验无线性关系，则可能为异源性抗体干扰；
3. 应用异源性抗体阻断剂：在HCG试验进行前使用阻断剂预处理待测定血清，若结果为阴性，判断为异源性抗体导致的假阳性；
4. 不同实验室、不同试验方法重复测定。

第18届FIGO会议 对于葡萄胎避孕指导是推荐避孕药的。
葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断
根据葡萄胎排空后或流产、足月妊娠分娩、异位妊娠后出现阴道流血和或转移灶及其相应症状和体征，应考虑GTN可能。滋养细胞肿瘤可没有组织学诊断，而仅根据临床作出诊断，HCG水平是临床诊断GTN的主要依据，影像学证据不是必要的。当有组织获得时，应作组织学诊断，若再子宫肌层内或子宫外转移组织中见到绒毛结构或退化的绒毛阴影，则诊断为侵蚀性葡萄胎；若仅见成片滋养细胞浸润及坏死出血，未见绒毛结构者，则诊断为绒癌。若原发灶和转移灶诊断不一致，只要在任一组织切片中见有绒毛结构，均诊断为侵蚀性葡萄胎。
主要根据HCG水平上升诊断，而组织学和放射学不是必要的。若葡萄胎后HCG水平持续上升，或降而复升，就可确诊。
妊娠滋养细胞肿瘤需由专门的滋养细胞疾病研究中心和有经验的人员来处理，否则病死率会大大增加。
滋养细胞肿瘤的诊断依据
葡萄胎清除术后妊娠滋养细胞肿瘤的诊断：
1. ≥4次血HCG升高呈平台期（±10％）（第1、7、14、21天），甚至持续更长时间；
2.或HCG持续升高达2周（>10％）（第1、7、14天），甚至更长时间者；HCG真正的数值由各医生自己判断。
3.葡萄胎排空后HCG水平持续异常达6个月或更长
4. 胸片提示肺转移
5.组织学诊断
临床诊断时需注意排出妊娠物残留和再次妊娠。
非葡萄胎妊娠后滋养细胞肿瘤诊断标准：符合下列中的任何一项：
1. 流产、足月产、异位妊娠后4周以上，血HCG水平持续在高水平，或曾经一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或排除再次妊娠
2. 组织学诊断。
诊断药点：
1. 上述临床病史的情况下，胸部X线检查发现肺部转移阴影或出现其他脏器转移者。
2. 盆腔动脉造影表现异常者  绒癌患者盆腔动脉造影常见的表现有：A：子宫动脉扩张、扭曲，子宫肌壁血管丰富，病灶部位出现多血管区；B：子宫肌层动静脉瘘出现；C：造影剂大量溢出血管外，形成边缘整齐均匀的“肿瘤湖”征象；D：造影剂滞留，呈头发团样充盈，又称肿瘤着色。
3. 彩色多普勒超声现象  由于滋养细胞肿瘤具有极强的亲血管特点，一旦病灶侵蚀子宫肌层，彩超检查常可发现广泛的肌层内肿瘤血管浸润及低阻性血流频谱。该技术不仅对早期确定滋养细胞疾病的性质，而且对判断化疗效果及预测病变转归均有十分重要的作用。
绒癌的病理诊断标准：
在子宫肌层或其他切除的器官可见有大片坏死和出血，在其周围可见大片生长活跃的滋养细胞，并且肉眼及镜下均找不到绒毛结构，并以此作为鉴别绒癌与侵蚀性葡萄胎的标准。
在得不到子宫或其他转移器官的标本供病理检查时，临床可根据以下两点初步鉴别绒癌和侵蚀性葡萄胎：
1. 根据末次妊娠性质：凡是继发于流产或足月产后发生恶变的，临床诊断为绒癌。
2. 根据葡萄胎排出时间：凡葡萄胎排出后在1年之内者诊断为侵蚀性葡萄胎，超过1年者，均诊断为绒癌。
化疗注意事项：
注意事项：Act-D渗漏可造成局部皮肤局部坏死，务必单独使用一条静脉通路。一旦外渗，应以100mg氢化可的松和2ml的1％利多卡因局部皮肤注射。
由于作用于细胞S期的药物剂量不足，“脉冲”方案的首次治疗失败率显著高于单药连用5天方案。如Act-D两用5天方案的首次失败率为8％，而1.25mg/m2脉冲方案为20％。
2）.每个疗程的第一天均复查血细胞计数、血小板、肌酐、尿素氮和血清谷草转氨酶。
3）.HCG首次转阴后应至少再化疗1个疗程，HCG下降缓慢或病灶弥漫的GTN通常为2～3个疗程。

葡萄胎不需巩固化疗
1）.化疗方案选择：单药化疗
A：MTX 0.4mg/Kg im qd ?5d，疗程间隔为2周。此为GTD最早化疗方案之一，耶鲁大学至今仍在应用，而且还是芝加哥Brewer滋养细胞疾病研究中心的标准化疗方案。其首次化疗失败率为10％。
B：MTX加用CF解救方案。MTX 1.0mg/Kg 第1、3、5、7天共4次肌注。此方案在英国和美国广为应用，但其首次化疗失败率为20％～25％。
C：MTX 50mg/m2 im 1次/周，首次治疗率30％。失败后可改用MTX MTX 0.4mg/Kg im qd ×5d或Act-D 12ug/Kg iv qd ×5d。
D：Act-D 1.25mg/m2 每周2次给药一次，首次失败率为20％。当MTX脉冲性周疗失败后，可改用此方案。
E：Act-D 12ug/Kg iv qd ×5d。疗程间隔为2周。MTX5天给药化疗方案失败后可改用此方案。且可在肝功能不全患者中使用，首次失败率为8％。
F：MTX 250mg在12小时内输注完毕，此同EMA-CO方案中MTX的使用方法。首次失败率为30％。
I、II、III期 评分小于等于6分，都是单药化疗   刚才错了
I、II、III期 评分大于等于7分及IV期 要 联合化疗
一个疗程14天。只对有高危因素预防性化疗来说的
[主治]刀声 21:54:12
以MTX为例，单药化疗 合用CF 要8天一疗程。在间隔14天，那就是22天。
也就是说 对于预防性化疗者，要求22天内降到正常，如持续阳性，则继续下一疗程。
如葡萄胎排出已超过2个月，HCG仍阳性，应按侵蚀性葡萄胎治疗。
5－FU 要注意其副反应  腹痛 、便频、腹泻、便血等
5-FU可引起静脉炎，表现为所用静脉部位疼痛、发红，以后沿静脉皮肤色素沉着和静脉栓塞。
5-FU还可使皮肤对阳光敏感性增强，在轻微暴露之后即可发生急性晒烧伤和皮肤变黑。
决定化疗方案 要按分期 和 预后评分来决定
已生育患者可考虑行子宫切除术。由于切除子宫并不能改善患者的预后，故要求保留子宫可不作子宫切除术。手术时机要把握好，未经吸宫即切除子宫是不可取的，可能由于手术时挤压子宫，促使葡萄胎组织或滋养细胞经过宫壁血窦侵入子宫和卵巢静脉，手术未予切除，潜伏在内而以后发生转移至肺或阴道。故现在多不主张行腹部手术。如患者年龄大要求手术，也宜在清宫后观察一阶段，HCG恢复正常时再进行。