第2章 甲状腺功能减退症
Marjorie C. Meyer

引言                                                               

提示：妊娠是甲状腺的“应激实验”，孕前即使甲状腺功能正常，有时也不能满足早孕期的需求。
 妊娠使甲状腺处于应激状态，迫使其分泌足量的甲状腺激素，以满足正常妊娠的需要。妊娠可以使潜在的胰岛素抵抗和高血压得以表现，同样也可使非孕期甲状腺功能正常的孕妇处于代偿状态，或出现亚临床甚至明显的甲状腺功能减退症（以下简称“甲减”）。妊娠妇女中大约2.5%患有甲减[1]。孕妇严重的甲减与新生儿呆小症（严重的精神发育迟缓和步态及运动功能受损）的关系已经明确[2]，近期证据表明亚临床甲减还可能与精神神经发育异常相关[3]。因此，及时发现伴有甲状腺功能异常的孕妇是孕期保健必不可少的部分。

妊娠期甲状腺功能的变化                                             

提示：由于早孕期TSH分泌受抑制，因此早孕期如发现TSH稍高于临界值或游离T4位于正常低限时，可能存在亚临床甲减。
 妊娠相关激素对甲状腺功能检查的结果有所影响，故早孕期的甲状腺疾病诊断较为困难。了解妊娠期甲状腺的生理变化对于一些化验结果的解释会有所帮助（见途径1）。甲状腺的功能受控于下丘脑-垂体轴，下丘脑-垂体轴可以调节甲状腺两种主要的甲状腺激素的合成，即甲状腺素（thyroxine,T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothryonine,T3）。促甲状腺激素释放激素促进促甲状腺激素（又称甲状腺刺激激素，thyroid-stimulating hormone,TSH）的分泌。TSH的靶器官是甲状腺，TSH分泌后在甲状腺腺体内与其受体结合，诱导T4和T3的合成（见途径1），而合成T4和T3的一个必要微量元素是储存于甲状腺内的碘。T4和T3一旦合成并分泌，大部分与甲状腺结合球蛋白（thyroid-binding globulin,TBG）结合，只有0.04%的T4和0.5%的T3游离于血清中。游离的激素，主要是游离的T4，与垂体之间为负反馈机制，以调节TSH的合成[4]。
 早孕6～12周时，高水平的雌激素和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）水平较高，因此开始对甲状腺功能造成一定的影响（见途径1）。雌激素增加肝脏合成TBG并延长TBG的半衰期，导致早孕期血中TBG增加约2.5倍。如果不是hCG直接刺激甲状腺合成T4,由于TBG亲和力较高，其浓度增加就可能导致游离T4减少而TSH分泌增加[4]。由于TSH的β-亚单位与hCG存在明显同源性，hCG能够与TSH受体在同一区域结合，而增加的非结合的TSH浓度，因此可以直接刺激甲状腺激素的合成和分泌。因此早孕期会出现TSH下降，而T4和T3合成却增加的矛盾现象。以上所有变化的最终结果是与TBG结合的总甲状腺素水平升高，而游离激素无明显变化，TSH分泌受到抑制。到中孕期，hCG水平下降，TSH水平恢复至基础水平。由于早孕期hCG可以诱导T4合成和TSH的抑制状态，所以早孕期的甲状腺功能低下难于诊断。中孕期则可以更准确的评价下丘脑-垂体轴对甲状腺激素合成的调节作用。

甲减对妊娠结局的影响                                               

提示：由于缺乏临床试验证据，故目前不推荐对所有孕妇进行甲减的常规筛查。
 世界范围内可预防的精神发育迟缓的首要原因是碘摄入不足，而人群中只要碘摄入充足，则可预防这一不良结局的发生[2]。这个结论引发了人们对于甲减在缺碘国家的影响进行了更多的研究。尽管有报道认为孕妇合并甲减会增加流产和低出生体重儿的发生，但其资料的一致性欠佳，并没有发现明显的相关性[5]。Haddow[3]等曾对中孕期TSH水平较高的孕妇与其子代神经发育结局进行了报道，指出孕期未诊断的甲减与子代轻度智商评分下降（4分）相关。因而号召对孕期有亚临床甲减的孕妇进行普遍筛查。不过，该研究只发现未治疗的甲减与对照组孕妇在妊娠结局上的差异，而伴有甲减的孕妇中治疗组和未治疗组的妊娠结局却无明显差别。出于对此问题的兴趣及其对于筛查及治疗的可能意义，会很快有相应的临床试验来回答这些问题。但在此之前，尚不推荐常规筛查，对孕期亚临床甲减的治疗也要谨慎[6]，下文会讨论此问题。
 孕妇产生的甲状腺相关激素的阻断抗体（如阻断TSH受体抗体或抑制TSH结合的免疫球蛋白）可引起胎儿先天性甲减，但这种情况并不常见，仅占先天性甲减患者的1%（发生率1/4000）。出现先天性甲减时，也要检测新生儿的甲状腺功能，但其对新生儿的影响较为短暂，也不需要在新生儿期进行甲状腺激素的替代治疗[7]。

碘缺乏障碍                                                         

提示：世界范围内可治疗的精神发育迟缓患者中，碘缺乏是主要原因。建议孕期需每天摄入碘175μg,哺乳期每天200μg。
 碘缺乏在美国并不常见，但却是世界范围甲减的主要原因。在美国，曾报道碘摄入曾下降到需要检查碘分泌是否充足的地步[8]。1986年美国成立了国家碘缺乏障碍控制委员会（International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders），在过去的十年里，该委员会倡导消除饮食中的碘缺乏。但是，目前尚有36个国家仍然没有补碘计划。由于美国的营养趋势的变化和快速涌入的移民，临床医生应谨慎分析每位孕妇是否有潜在的碘储存不足。1/4茶匙的含碘食盐可提供95μg碘，170g的海产鱼可提供650μg碘。多数人可通过食用海食品、海藻、碘盐和富碘土壤培养的植物等满足正常碘需求。在评价甲状腺功能时，T3升高而TSH和T4正常是非孕期普通人群碘缺乏的特征，尚缺乏妊娠期特异性资料。即便如此，检查所有个体碘摄入是否足量的最佳方法还是尿碘排泄，而且对于诊断碘摄入的缺乏，比单纯甲状腺功能的测定更具有特异性。尿碘排泄小于100μg/L时，提示需要补充碘（世界卫生组织标准）[8]。

妊娠期甲减的治疗                                                    

提示：大多数孕前使用甲状腺激素替代的患者，由于妊娠期TBG的增加，需要增加用药剂量。
所有孕妇在妊娠早期都应通过病史和体格检查仔细评价有无潜在的甲减。美国妇产科学院（American College of Obstetrics and Gynecology，ACOG）[9]建议对所有高危对象均进行筛查，如伴有明显甲状腺疾病或自身免疫病家族史的患者。孕期出现轻度的甲状腺增大并不需进行相关检查，但是任何明显增大的甲状腺都应按照ACOG的建议进行检测。碘摄入情况可以通过病史了解，存在碘缺乏危险时应测量尿碘排泄。可以合理建议这些患者食用碘盐，但进一步的碘剂补充应取得内分泌医生的协助。补碘时需仔细，以免过量而导致甲亢和其他并发症（见第3章）。
在美国，许多患者的甲减是因自身免疫性甲状腺炎导致的，该病需要做甲状腺素（T4）替代治疗[10]。甲减一旦诊断就立即开始补充治疗，但对于妊娠期亚临床甲减（TSH高，游离T4正常）的处理方法和时机尚不明确。但目前的研究资料倾向于提示明显的低甲状腺素血症可导致胎儿神经性损伤，因此应在妊娠期预防甲减[11]，故建议妊娠期对亚临床甲减孕妇进行补充治疗，但这种方法的益处尚缺少临床研究证实[4,6]。补充的剂量以使TSH和游离T4达到正常水平为准，一般是1.6～1.7μg/kg。
 在此，还要特别提及孕前即患有甲减的患者。大多数孕妇需要在整个孕期增加用药剂量[12]。如果近期用药剂量没有进行过调整，则每8～12周应检查一次TSH和游离T4，基本上就是每三个月做一次，很方便。如需调整剂量，则应在上次调整后4～6周检测TSH和游离T4水平，以保证用药足量。产褥期是另一个甲状腺功能快速动态变化的时期。如果患者没有症状且近期已调整剂量，则可在产后6周复查TSH。和其他自身免疫性疾病一样，抗甲状腺抗体阳性患者产后可能会从以前的亚临床状态转为临床阶段［13］。由于产后妇女会出现一些和临床甲减相似的症状，因而临床医生在产后检测甲状腺功能的对象范围应稍放宽。

证据是什么？                                                       

对于孕期无碘摄入缺乏者，现在尚没有随机对照研究证明其在孕期达到和维持正常的甲状腺功能是有益的。但以下建议则有较有力的证据支持或是已经一致同意的。
1、 无论妊娠与否，明显的甲减都需要治疗[10]。孕期甲状腺功能异常可使胎儿神经发育受损的报道源于初步的人群基础资料研究，在普及常规筛查和亚临床疾病的治疗之前需要进行临床试验验证。
2、 有甲状腺疾病或自身免疫病家族史者应在妊娠期行甲状腺疾病筛查。没有高危因素的孕期甲状腺轻度增大无需检查[9]。
3、 如果怀疑碘摄入不足，应询问碘摄入情况，应考虑进行相应的检查和/或给予碘补充[2,4]。
4、 妊娠期合并甲状腺疾病的孕妇应监测TSH和/或游离T4水平。早孕期可能需要增加用药剂量[12]。
5、 应告知儿科医生有关孕妇的甲状腺疾病情况，确保对新生儿的甲状腺功能作适当随访[7,9]。

引导性问题                                                         

1、 患者是否被诊断过或以前进行过甲状腺疾病的检查？
2、 是否有甲状腺疾病的家族史？
3、 是否来自常见的碘缺乏地区？（许多欧洲国家人群的碘摄入量在正常低限上下；而在一些非洲国家，碘严重缺乏或根本无碘摄入。）
4、 是否有甲状腺肿的病史？
5、 是否有近期流产史？

结论                                                               
 
甲状腺功能减退症在妊娠期很常见。实际上，伴有亚临床甲减的女性可能在孕期发展为显性甲减。虽然未治疗甲减与子代智商（IQ）轻度降低有关，但目前并不推荐对亚临床甲减进行普遍筛查。但患者有类似病史、体格检查发现异常，或有甲状腺疾病及自身免疫病家族史时，可以进行化验检查。孕期需要动态随诊甲状腺功能，因为很多患者孕期需要的甲状腺素剂量会增加。产后也应重新评价。

病例讨论

                      病例1：初产妇伴甲状腺疾病家族史                         
该孕妇为产科首诊病例，要求做常规产前检查。24岁，G1P1。月孕8周，目前没有用任何药物。她的四个姐妹都患有甲状腺疾病。检查：身高和体重正常，皮肤轻度干燥，子宫大小与孕8周相符。
除了产前常规的化验室检查外，还应做什么检查？
TSH和游离T4
 实验室检查结果TSH正常高限，游离T4正常水平。
如何解释这些实验室检查结果？
孕8周时，TSH水平受hCG的抑制。高水平TSH和正常水平游离T4提示亚临床甲减。
应如何治疗？
由于没有证据证明妊娠期治疗亚临床甲减是有益的，这里有两种可选方案。一种是在中孕期hCG抑制作用解除后，复查TSH和游离T4。如果TSH水平仍高，即使游离甲状腺素（free thyroxine，fT4）水平正常也应治疗。一种是此时就开始治疗，预防暂时性甲减的可能。无论哪一种方法，T4开始剂量应为0.05～0.10mg/d。
什么时候检查哪些项目？
在开始治疗或改变剂量后4周应复查TSH和fT4。
 4周后，患者TSH和fT4水平正常。
应何时再复查？
应每8～12周复查实验室检查。就本例而言，随着妊娠的进展，替代药物的需要量会增加，故慎重起见，先每8周查一次，待结果稳定后则每12周检查一次。
患者分娩了。产后感觉良好且没有甲状腺肿。
产后患者的表现是否以及如何影响其治疗方案？
她可能需要降低药物剂量，就本例而言，产后可能不再需要任何替代治疗。今后5年内，其患甲减的风险会增加（高达50%），所以需要间断检查甲状腺功能。另外，有人建议进行抗甲状腺抗体检查，而如果结果阳性，则会增加她下一年患显性甲减的风险。下次妊娠时，应该早期检查TSH和fT4水平（或者，最好是在计划妊娠前）。长期随访最好是由内分泌医生协助进行。

                          病例2：非洲移民合并甲状腺肿                          
孕妇妊娠18周时就诊，最近刚刚从非洲移民到美国。既往月经偶尔不规律，有一次流产史。在她的家乡，多数妇女怀孕时都有“大脖子”症状，她自己怀孕后也注意到颈部有一些增大。体格检查：甲状腺轻度增大，表面光滑、外观对称，无压痛。实验室检查结果：TSH和游离T4正常，游离T3轻度升高。
甲状腺肿可能的病因是什么？还需要进行哪些实验室检查？
体格检查结果可能与妊娠相符合，但是因为来自碘缺乏地区，应仔细进行化验检查。实验室检查提示可能有碘摄入缺乏。可以检查尿碘排泄。检查结果为10μg/L。
如何解释这些结果，需要什么治疗？
实验室检查提示碘缺乏。谨慎起见，先建议患者食用碘盐。患者可能还需要进行更多的检查，包括甲状腺的体积，超声和甲状腺抗体的评价。碘剂补充需要在内分泌医生的指导下进行，以防补充过量引起甲亢。
内分泌医生看后诊断为单纯性甲状腺肿，抗甲状腺抗体阴性，无需药物治疗。那么在孕期应如何随访？
应每8周检查一次TSH和游离T4以评价甲状腺功能状态。在某些情况下，T4可能预防甲状腺肿的加重。

 可疑甲状腺功能减退症诊治流程图(途径1)

可疑碘摄入不足的诊治流程图(途径2)

 
（魏玉梅 译  高雪莲 校）

以上内容引自于人民卫生出版社出版的《妊娠合并症》一书，本书由北京大学第一医院杨慧霞教授主译。

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