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| 高泌乳素血症合并妊娠 | ||||||
| 作者：魏玉梅 译… 文章来源：《妊娠合并症》翻译版 点击数： 更新时间：2008-2-13 | ||||||
| 第1章 高泌乳素血症 引言 高泌乳素血症是导致月经稀发和不孕的常见原因。经过治疗，许多患者可以妊娠。造成高泌乳素血症的病因有很多，但最常见的是垂体前叶腺瘤。妊娠并发症和腺瘤的大小相关。微腺瘤（< 生理学 泌乳素以单体或多聚体形式存在。它的生物活性形式为单体，包含了198个氨基酸，分子量为22kDa。大约90%的泌乳素以单体形式存在（称为“小”泌乳素）。其他有结构变异者则为“大”泌乳素（分子量为45～50kDa）和“巨”泌乳素（分子量>100kDa）。这些异源性的泌乳素是由小泌乳素通过复杂的结构改变复合而成的，如糖基化或二聚化。与小泌乳素相比，大泌乳素和巨泌乳素生物活性较小，但是其血清免疫反应仍然存在，因此会影响妊娠期期临床检测的结果［1,2］。 泌乳素的合成最初是在垂体前叶的泌乳细胞内。在妊娠期，孕妇的蜕膜是泌乳素的另一个来源，同时也被认为是羊水中泌乳素的来源。垂体泌乳素的神经内分泌调节受到下丘脑分泌的泌乳素抑制因子（prolactin inhibiting factors, PIFs）和泌乳素释放因子（prolactin releasing factors, PRFs）的双重调控。 l PIFs：多巴胺是重要的PIF且多巴胺受体激动剂被认为是高泌乳素血症的一线治疗药物（见治疗）。多巴胺经下丘脑释放，通过门脉循环运输到垂体前叶，与此处的泌乳细胞膜上D2级多巴胺受体结合。 l PRFs：包括促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone, TRH）和血管活性肠肽，但它们的生理作用尚不明确。 l 下丘脑：下丘脑接受不同来源的信息经过平衡PRF和PIF作用于乳腺泌乳细胞。例如，吸吮乳房的刺激经脊髓传入神经到下丘脑，通过增加PRFs或降低PIFs来增加泌乳素的合成。当然，心理应激也可以在下丘脑水平增加泌乳素的合成。 垂体前叶：雌激素可以刺激泌乳细胞的增长，增加血液中的泌乳素。 因此，垂体前叶受到持续抑制控制，将垂体从下丘脑分离后，泌乳素的分泌可以增加[3]。 提示：监测泌乳素水平对妊娠期高泌乳素血症的患者并无益处。 在非孕期，高泌乳素血症是指泌乳素大于20～25ng/ml。由于妊娠期雌激素对垂体前叶的刺激性作用，泌乳素水平持续升高。整个孕期泌乳素水平进行性增高，峰值达200ng/ml。妊娠期垂体也生理性增大[4]。妊娠期泌乳素的增高并不导致乳汁的分泌，原因在于雌激素和孕激素抑制了泌乳素在乳房中的活性。分娩后，类固醇激素水平迅速下降，泌乳素水平缓慢下降，由于雌激素和孕激素的抑制作用解除，泌乳开始。 鉴别诊断 通常孕前高泌乳素血症的原因大家都已经知道。高泌乳素水平与月经稀发，闭经以及不孕相关，患者常因要求治疗不孕而就诊。高泌乳素血症的原因可以分成五类（表1-1）。
表1-1 高泌乳素血症的原因
l 生理性分泌增加：泌乳素水平的轻度增高（<70ng/ml）应在排除生理因素后立即复查。相关的 生理因素包括生理应激，胸壁刺激和睡眠。在许多情况下，如果在放松的情况下空腹取血测泌乳素通常是正常的[5]。 l 药物诱导分泌增加：许多药物与高泌乳素血症相关，通常是由于与多巴胺受体的相互作用造成的。雌激素刺激乳腺泌乳细胞的生长，孕期此作用尤为明显。 l 系统性疾病：甲状腺功能减退症与高泌乳素血症相关，原因可能是由于促甲状腺激素释放激素的增加。终末期肾病泌乳素的清除率降低而导致轻度升高。硬化症也与高泌乳素血症相关，但目前机制还不清楚。 l 下丘脑或垂体疾病：如果一个健康的非孕期妇女没有用药史和甲状腺功能减退，那么高泌乳素血症的病因通常是在下丘脑或垂体。泌乳素瘤是泌乳细胞的一种功能性腺瘤（见泌乳素瘤），常常引起泌乳素的显著升高。肿瘤对下丘脑或垂体柄的机械压迫可以阻断对泌乳素的抑制作用导致高泌乳素血症。淋巴细胞性垂体炎是一种罕见的自身免疫性疾病，特点与垂体腺瘤相似，可造成泌乳素升高或垂体其他激素也受到影响。许多病例的发生与妊娠相关，但原因还不清楚[6]。 l 泌乳素瘤：几乎一半的高泌乳素血症都与泌乳素分泌性腺瘤相关。泌乳素水平的显著增高（>100ng/ml）提示可能有泌乳素瘤的危险。泌乳素瘤根据大小分类：微腺瘤定义为肿瘤直径小于 高泌乳素血症的症状 提示：妊娠期高泌乳素的并发症经常导致泌乳素瘤的症状扩大。 自然妊娠时并发高泌乳素血症的病例很罕见。但是，高泌乳素血症与月经稀发，闭经和不孕等相关。其他因性腺机能减退引起的症状包括阴道干涩，性交困难，和性欲下降等。1/3的泌乳素升高的病例会出现泌乳。长期的高泌乳素血症导致明显的低雌激素血症，从而使骨质丢失[7]。 就像妊娠期循环中高水平的雌激素刺激垂体前叶的生长一样[4]，雌激素直接刺激泌乳素瘤的生长。肿物对毗邻结构的影响而导致症状。肿瘤在蝶鞍上可以压迫视交叉导致视野缺损[8]。头痛是妊娠期常见的症状。局部包块作用于垂体导致垂体机能减退症。虽然并不常见，但肿瘤向下或向侧方侵袭将导致神经性功能失常，抽搐或脑脊液从鼻腔流出。 高泌乳素血症的检查 对怀疑高泌乳素血症的患者的检查首先要从明确泌乳素水平确实升高开始。轻度增高的泌乳素可能在安静状态下空腹取血时恢复到正常。内科病史可能是高泌乳素血症的第二个原因。询问用药史十分必要，因为很多药物都与高泌乳素血症有关（表1-1）。当怀疑药物所致时，应停药1个月后再测定泌乳素的水平。某些病例因不恰当的停用药物（如精神抑制药）而使泌乳素水平轻度升高，导致临床诊断困难。 高泌乳素血症的实验室检查包括妊娠试验，甲状腺功能检查和血清生化检查。当出现不明原因的高泌乳素血症且保守治疗无效时应考虑影像学检查。泌乳素瘤通常与泌乳素显著增高（>100ng/ml）相关，但非功能性腺瘤或其他肿瘤有时会伴有泌乳素的轻度升高。当泌乳素水平非常高，临床症状却很轻又没有泌乳素瘤的证据时应考虑巨泌乳素血症。 妊娠期泌乳素瘤的自然病程：证据是什么？ 提示：症状加重的风险依赖于孕前泌乳素瘤的大小和治疗。 关于妊娠期泌乳素瘤的自然病程的资料来源于一些私人机构的研究病例。在一个早期综述中，Gemzell[9]等报道了91例患有微腺瘤的孕妇的孕期并发症，其中3例头痛，1例视力障碍，1例糖尿病，总的并发症发生率为5.5%。而56名患有大腺瘤的孕妇的并发症率为35.7%，其中5人需要在孕期进行手术治疗。 Molitch[10]综合了最近的四个病例分析的资料[8,11-13]，包括376名微腺瘤、86名未治疗大腺瘤和71名治疗后的大腺瘤的患者。微腺瘤因增大而出现明显症状的风险很小，376人中只有6人发生（1.3%）。相比之下，未治疗大腺瘤组症状性增大的风险明显增高，86人中20人发生（23.2%）。而孕前曾治疗的大腺瘤在妊娠期症状性增大的风险降低，因为71人只有2人（2.8%）在妊娠期出现症状。 妊娠期高泌乳素血症的治疗 高泌乳素血症的患者常在一次自然妊娠后或因不孕而治疗高泌乳素血症的病史而引起产科医生的注意。妊娠可表现为一个暂时性的生理性的高泌乳素血症。然而一些临床症状（如泌乳、无排卵、或性腺机能减退）提示应进行治疗，这些症状是与妊娠无关的。而且，特发性高泌乳素血症和微腺瘤极少导致明显的不良结局。因此，大腺瘤的增大是妊娠期治疗最常见的指征。治疗方法包括溴隐亭和经蝶骨的外科手术。 溴隐亭是一种具有潜在的多巴胺激动剂活性的麦角衍生物。在溴隐亭治疗高泌乳素血症无排卵的患者中，80%～90%［14］月经恢复正常并且许多都将可以怀孕。副作用也很明显，呕吐和体位性低血压较为常见。在最初治疗时副作用比较频繁。治疗从小剂量（1.25mg）开始，于睡前加餐时服用。几周后剂量可增加至2.5mg，一天2次，几个月后可评价临床效果。如果不能忍受副作用，可以尝试阴道用溴隐亭［15］。 除了改善高泌乳素血症的临床症状（无排卵，泌乳或性腺机能减退）外，溴隐亭还可以使泌乳素瘤缩小。在总结21个病例分析（包括248名非妊娠期患者）后，Molitch［3］报道了76%的患者有不同程度的肿瘤缩小。当量化这个效果以后，40%的病例显示肿瘤体积缩小超过50%。 妊娠期应用多巴胺激动剂的安全性：证据是什么？ 提示：早孕期使用溴隐亭对胎儿是安全的。 由于许多高泌乳素性无排卵的患者要求治疗不孕，因此有大量的关于早孕期应用溴隐亭对胎儿影响的证据。Turkalj[16]报道了由溴隐亭制造商所实行的一项监测方案的结果，资料来自于1335名妇女的1410次妊娠。当确诊怀孕后就停用溴隐亭，基本上都在妊娠8周以前。自然流产（11.1%），异位妊娠（0.9%），非严重畸形（2.5%），和严重畸形（1.0%）的发生率均较低且与非选择性人群基本相同。卡麦角林是一种更新型的多巴胺激动剂，副作用较少且临床效果与溴隐亭相似[17]。尽管少量的临床应用病例并未发现增加不良妊娠结局，但卡麦角林极少用于治疗高泌乳素血症性不孕[18]。 当大腺瘤在妊娠期出现伴有临床症状的增大时应引起重视。妊娠期应用溴隐亭治疗有症状的大腺瘤是基于以下两方面：（1）溴隐亭可以使非孕期大腺瘤体积缩小；（2）应用溴隐亭对母儿可能带来的危险较经蝶骨的外科手术小。支持应用溴隐亭治疗有症状的大腺瘤的依据仅限于病例报道[19]。溴隐亭的制造商收集了关于溴隐亭在大腺瘤出现症状后重新服用或整个孕期连续应用的一系列病例报道。在46名因大腺瘤出现症状加重而重新开始服用溴隐亭的患者中，有44人有效地控制了症状并避免了手术。 在有选择的情况下妊娠期可以进行经蝶骨的外科手术。对于非妊娠期患者，多巴胺激动剂治疗症状性腺瘤优于外科手术。当药物治疗效果不佳或患者不能耐受副作用时，才考虑经蝶骨手术挖除腺瘤[20]。在妊娠期，当增大的大腺瘤对重新应用或增加剂量的溴隐亭无反应时，可进行手术治疗。这些病例都是很复杂的，需要一个多学科的专家小组包括产科医生、内分泌医生和神经外科医生。还需要考虑孕周和患者症状的严重程度等因素。 微腺瘤或特发性高泌乳素血症的不良妊娠结局的风险很低。如果是应用溴隐亭后怀孕的，当确定妊娠后应当停用。通过这种方案，胎儿畸形的风险并不增加。应用溴隐亭治疗不孕的患者应该增加妊娠试验的次数以使胎儿对溴隐亭的接触最小化。微腺瘤的患者出现症状性增大的风险在1%以内。每次产前检查，都应评价患者有无头痛、视力障碍或其他由于腺瘤增大引起的症状。发现可疑症状应立即进行影像学和视野的检查。如果发现腺瘤增大，应该重新应用溴隐亭。 大腺瘤患者应更加密切的随访，因为出现症状性增大的风险相对较高（23%）。应该有磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）和视野检查的原始资料。如果大腺瘤局限于蝶鞍，则与微腺瘤的病程基本相似。并发症常常发生于超出蝶鞍的大腺瘤。每次检查，都应评价患者有无因腺瘤增大引起的症状。另外，每三个月应进行一次正规的视野检查。如果出现症状或视野缺失，应当进行影像学检查并重新开始应用溴隐亭。如果溴隐亭无效，可以增加剂量。如果患者症状明显且药物治疗无效，则应进行经蝶骨的挖除手术。 三种临床情况需要特别注意： l 垂体卒中：垂体腺瘤缺血或坏死是一种内分泌急症。典型的急性综合征约1～2天出现，特点是头痛，脑膜炎征兆，视力受损和神经功能丧失。近期MRI技术的提高发现了一种亚临床型垂体卒中，表现为垂体少量出血引起的轻微症状。Sheehan综合征特指于产后，虽然在妊娠期泌乳素瘤也可发生自然出血［21］。垂体卒中的患者需要强化支持和治疗垂体功能减退症。视野受损和垂体压迫症状提示应进行经蝶鞍减压手术。 l 淋巴细胞性垂体炎是一种罕见的自身免疫性疾病，最常发生于妊娠期，临床表现类似于垂体腺瘤。淋巴细胞性垂体炎的病因尚不清楚，但可能与其他自身免疫疾病有关［6］。组织学特征包括淋巴细胞浸润垂体前叶，使腺体破坏和纤维化。影像学特征是非特异的且与垂体腺瘤相似。临床症状与肿物对邻近组织的压迫有关：头痛，视力受损，或垂体功能损坏。没有与淋巴细胞性垂体炎相关的独特的内分泌学特征。可出现高泌乳素血症，糖尿病，或垂体功能低下症。诊断依靠经蝶骨活检，类固醇激素为一线治疗［22］。 l 巨高泌乳素血症：当血清泌乳素水平很高但与临床症状不相符时，应考虑高巨泌乳素血症。与单体泌乳素相比，巨泌乳素保持了免疫活性但不具有生物活性。巨高泌乳素血症不会增加不良妊娠结局［1］。 引导性问题 l 患者是否有大腺瘤？ l 在妊娠过程中，患者是否有由于大腺瘤增大而引起的症状？ 高泌乳素血症和哺乳 目前并无哺乳导致大腺瘤症状加重的报道。因此，对这些患者并没有哺乳的禁忌证。目前的建议是在产后6周或哺乳期后测定血清泌乳素水平。如果泌乳素水平较高且患者有症状可以应用多巴胺激动剂。不想哺乳的女性不要使用溴隐亭来抑制乳房充血。 结论 对患有微腺瘤或大腺瘤的孕妇产前检查的关键问题是腺瘤是否有症状性的增大。微腺瘤症状性增大的可能较小（1%），但大腺瘤风险较高（23%）。如果可能，应要求在孕前治疗大腺瘤因为这会使孕期流体增大的可能性减小。大腺瘤的患者每三个月都应作视野检查。如果患者出现了与腺瘤增大有关的症状应立即进行影像学检查。溴隐亭是对症状性腺瘤的一线治疗药物。对溴隐亭无效的患者应考虑外科手术治疗。 病例讨论 病例1：月经稀发的初产妇希望怀孕 30岁未孕女性（G0），因月经稀发和不孕，希望怀孕而就诊。实验室检查：血清PRL（泌乳素）75ng/ml，余正常。随后空腹取血确定了高泌乳素血症。MRI提示一个 病例2：高泌乳素血症和大腺瘤患者希望怀孕 28岁女性，G0，患有高泌乳素血症和不孕，蝶鞍部大腺瘤，渴望怀孕。 应如何向患者交待病情？ 有大腺瘤且有妊娠要求的患者，应告知她们妊娠期间瘤体有症状性增大的风险。小的大腺瘤（局限于蝶鞍部）的典型表现类似于微腺瘤，增大的风险较小。超出蝶鞍的大腺瘤在妊娠期症状性增大的几率是23%。如果大腺瘤可以在孕前治疗，增大的风险将明显下降（从23%到3%）。是采用经蝶鞍手术还是溴隐亭作为一线治疗是有争议的，治疗应个体化。 患者选择经蝶骨的外科手术。术后泌乳素及月经恢复正常，并且她怀孕了。 接下来应如何处理？ 虽然经过手术腺瘤长大的风险降低了，但还存在一定风险。早孕期应进行MRI和视野检查。在每次产前检查，应询问患者有无因大腺瘤增长而引起的症状。视野检查应每3个月查一次。患者之前一直没有症状，直到在孕31周她出现明显头痛和新发作的视野缺陷。MRI检测到增大的大腺瘤。溴隐亭从5mg开始，增加到7.5mg时视野正常。在证实胎肺成熟度后于孕36周分娩。
（魏玉梅 译 杨慧霞 校） 以上文字内容引自于由人民卫生出版社出版的《妊娠合并症》。如欲购买本书，请访问本站商城。
本书是《妇产科医师实践之路》的系列之一，专门介绍妇女妊娠期间各种并发疾病的诊断与治疗等，读者对象：妇产科住院医生、实习医生及在校医学生等。 |
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