三、 下丘脑-垂体功能的调节
        下丘脑调节月经周期是通过MBH中弓状核GnRH神经系统有节律的分泌促性腺激素释放素进入门脉。月经周期中GnRH/LH脉冲性质，大量的研究在进行中。
      （一）中枢调节有-肾上腺能系统、多巴胺能、内源性类鸦片等 
      （二）卵巢生物钟
１． 卵泡期雌二醇是一个关键信号
      （1）负反馈：LH和FSH的持续性分泌受控于经典的负反馈调节，正常周期的妇女切除卵巢中断这种负反馈调节，导致促性腺激素水平快速上升约10倍，在3周后持平。用雌二醇替代，通过反馈可逆转这种促性腺激素的高分泌。在缺乏卵巢反馈时，促性腺激素水平的升高表现在LH和FSH脉冲幅度的显著增加，而没有卵泡期所见的脉冲频率的变化。相反的给予雌二醇可减少LH脉冲幅度。
雌二醇的负反馈作用并不恒定，而是表现有时间依赖性的改变。初期出现抑制作用几天后促性腺激素分泌增加。雌二醇的这种双向反馈作用涉及刺激促性腺激素分泌的正反馈作用。
        药理剂量的孕酮对性腺功能低下的妇女或切除卵巢的猴不能降低升高的促性腺激素水平。但在月经周期的黄体期或在雌激素诱导后，孕酮可诱导LH脉冲频率的下降而幅度增大。孕酮的这种效应是通过对下丘脑-内啡肽的作用介导的。-内啡肽可降低GnRH脉冲启动器的频率。因而在卵巢甾体的负反馈作用中，雌二醇和孕酮是主要的信号并有协同作用。
      （2）正反馈：排卵前启动促性腺激素的波峰是雌二醇正反馈的结果。用外源性雌二醇刺激低性腺功能状态的妇女，当循环雌二醇浓度升高达晚卵泡期，约300pg/ml，持续2～3天后，将诱导促性腺激素出现波峰。排卵前卵泡分泌的孕酮水平增加４倍，延长了波峰持续的时间，并加强了雌二醇的正反馈作用。因而LH波峰出现的时间不是由下丘脑启动的，而是由来自排卵前卵泡的信号决定的，因而提出在人类和哺乳类中 “卵巢生物钟”控制月经周期的概念。

      （3）月经周期中期波峰（从负反馈向正反馈作用的转换）：卵巢雌二醇有正、负反馈的功能似乎是矛盾的，但在正反馈之前需要一段负反馈。雌二醇作用的主要部位在垂体，在雌激素水平增加的过程中，垂体敏感性和释放促性腺激素的能力增加超过20倍与雌二醇水平的增加平行，提示雌二醇是周期中期波峰启动的主要原因。近来亦有证据提示雌二醇在下丘脑部位也有作用。在大脑内雌二醇和孕酮的受体散在分布于MBH的神经元中。
        在月经中期波峰的产生过程中，雌二醇的正反馈作用涉及下丘脑神经元系统和垂体促性腺激素细胞。-内啡肽和多巴胺与GnRH神经元有轴-轴突触连接，影响GnRH脉冲启动器、GnRH分泌和对雌激素和孕酮反馈的反应。但GnRH波峰对启动周期中期的促性腺激素释放并非必需的。
        2．黄体期：排卵后，黄体的形成和维持以及孕酮和雌二醇分泌的协同作用使高频LH脉冲转换到低频高幅LH脉冲的反馈信号。而且这两种卵巢甾体激素将使子宫内膜从增殖期转换为分泌期以做好植入的准备。
        黄体期FSH保持低水平，抑制卵泡发育。黄体期末孕酮下降FSH再次上升新的卵泡发育。黄体末期循环FSH的升高（图4-2）不是孕酮浓度减少的结果，因为延长孕酮治疗不能阻止FSH的出现。黄体期雌二醇的拮抗剂（克罗米酚和三苯氧胺）治疗可引起LH脉冲频率的升高和循环FSH的升高，提示雌二醇起着重要的作用。单独抑制素A在黄体期末下降也不能解释FSH上升，因为在黄体中期用亚单位抗血清，GnRH也不能诱发FSH上升。可能需要孕酮、雌二醇和抑制素的共同快速下降以解除对下丘脑-垂体单位的抑制而启动黄体-卵泡转换期的FSH水平的升高和LH脉冲频率的增加。

四、 抑制素、激活素和卵泡抑制素
        人类卵巢，卵泡的卵泡膜细胞和颗粒细胞均可合成抑制素、激活素和卵泡抑制素。抑制素与激活素在卵巢中的作用机制仍在研究中。

五、下丘脑-垂体-性腺轴功能的综合调控
        垂体促性腺激素脉冲分泌的性质是直接从弓状核-正中隆起区的神经元末梢阵发性脉冲释放GnRH通过下丘脑-垂体门脉血管传递到促性腺激素细胞的直接结果。这种间歇性的释放GnRH来自 GnRH神经元本身。脉冲性释放GnRH受邻近的神经元和星形细胞的调节，其程度是卵巢甾体依赖性的。在卵泡期和黄体中期，类鸦片能系统的抑制效应最为明显。黄体溶解时卵巢甾体的撤退引起类鸦片能解除对GnRH神经元活性调节的抑制，导致GnRH-促性腺激素脉冲频率的增加。
        黄体溶解后，卵巢甾体和抑制素Ａ水平的快速下降，引发在来月经之前2天的垂体FSH 释放的增加，从而重新启动了新一轮的卵泡发育。GnRH脉冲的频率与幅度是垂体促性腺激素的合成与分泌的关键。GnRH对GnRH受体的正调节和显著升高的雌二醇浓度可增强含GnRH受体的促性腺激素细胞的功能并显著增强亚单位、LH-和FSH-的基因表达与合成，它们共同的作用诱导垂体的分泌能力和敏感性显著升高。但雌二醇水平超过阈值持续２～３天后，促性腺激素细胞的活性发生改变，表现为对小脉冲的外源性GnRH的敏感性显著增加。促性腺激素从大的贮存池快速转移至快速释放池，从而启动周期中期的波峰。在雌二醇充当启动波峰时，排卵前卵泡分泌孕酮升高似可延长波峰持续的时间。尽管反馈作用的主要部位是在垂体水平，但雌激素对下丘脑GnRH神经元也有作用。孕酮也对GnRH神经元有直接的反馈作用。

                                                            （田秦杰、葛秦生）

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