第4章 人类月经周期的神经内分泌调节与子宫内膜周期变化

提纲：
第一节 月经初潮与周期的特征
一、 月经初潮
二、 周期特征
第二节 月经周期的神经内分泌调节
一、 促性腺激素的脉冲性分泌
二、 下丘脑GnRH脉冲启动器
三、 下丘脑-垂体功能的调节
四、 抑制素、激活素和卵泡抑制素
五、 下丘脑-垂体-性腺轴功能的综合调节
第三节 子宫内膜的周期变化与病变
一、 子宫内膜的胚胎发育
二、 正常子宫内膜的组织形态
三、 功能性子宫内膜异常
四、 避孕药、宫内节育器与子宫内膜变化
 

第一节  月经初潮与周期的特征

一、月经初潮
        女孩月经初潮标志着青春发育初步成熟的特征。我国汉族女孩初潮年龄平均13.461.36岁，农村稍晚于城市。随着社会经济发达，初潮年龄有所提前，每10年提前约4个月。
        初潮是由一系列复杂的大脑与外周内分泌代谢信号促使体内脂肪堆积达一定比例时才出现，因此营养是调节性成熟的决定因素，使下丘脑脉冲性释放促性腺激素释放激素，激活促性腺激素-卵巢轴开始规律的月经周期。近年来证明外周的代谢信号作用于中枢改变神经元的功能。胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor I,IGF-I）与瘦素具有转运信息通知下丘脑已具备为生殖的营养微环境条件。
IGF-I的增加与血清脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）的快速增加呈平行水平，并且是后者的10多倍。DHEA-S是肾上腺功能初现的一个标志。因此IGF-I和DHEA-S可能共同参与卵巢和肾上腺功能初现。IGF-I尚可增强垂体细胞LH的基础释放和GnRH刺激后的LH释放。在人类青春期 IGF-I的快速升高可能引起神经内分泌轴成熟和初潮出现的代谢信号。
        瘦素通过下丘脑弓状核的功能受体调节食欲、体重、能量的使用和性成熟。血清瘦素水平与初潮的时间相关，身体脂肪每增加１千克，初潮提前13天；血清瘦素每增加１ng/ml，初潮提前一个月。甲状腺激素作为外周信号在这一过程中也很重要。

二、周期特征
      （一）临床特征
        类女性生殖期典型的月经周期特征为规律的28天，但亦常表现为其不规律性，正常周期可波动于25～35天。在初潮后或绝经前更多的出现无排卵周期而月经周期长短不一。出血的日期亦可波动于3～7天。
     （二）月经周期的激素特征
        在月经周期中垂体FSH和LH的改变在下丘脑和卵巢之间起着调节的作用。女性在育龄期之前、之间和之后的促性腺激素分泌变化模式。女性在青春期前缺乏足够的下丘脑GnRH刺激，FSH和 LH分泌处于低水平；进入青春期后，GnRH神经元被激活，出现脉冲性LH分泌和睡眠时LH的增加。青春期后睡眠时脉冲增加逐渐消失是GnRH神经元系统成熟的标志。绝经后卵巢雌二醇与抑制素水平下降，导致对FSH 的负反馈减少而升高。

       人类的月经周期可以根据卵巢的结构、形态与甾体产生分为4个功能期：
       ①  卵泡期（分为早、中、晚期）；
       ②  排卵期（卵泡-黄体转换期）；
       ③  黄体期（分为早、中、晚期）；
       ④  月经期（黄体-卵泡转换期）。
        在正常排卵周期的妇女中，循环的促性腺激素、雌激素、孕酮和抑制素表现为有规率的周期模式。

   
       1．卵泡期：月经周期的前半期称为卵泡期，其特征是发育中的囊状卵泡分泌的雌激素和抑制素B进行性增加。但卵泡的发育始于前一周期的黄体晚期，并持续至卵泡期。此时黄体的消亡和抑制素A、雌二醇和孕酮水平的快速下降使在月经来潮前2天FSH分泌增加，卵泡又开始发育。
        抑制素Ｂ（卵泡期）和抑制素Ａ（黄体期）有双相的升高。FSH水平的增加与LH脉冲频率从低向高恢复启动了卵泡期前4～5天的卵泡征募。随后是从卵泡群中选择单个卵泡（第5～7天），成为优势卵泡的成熟（第8～12天）和最终出现排卵（第13～15天）。此过程持续约13天，直接导致形成一个排卵前卵泡，而其它卵泡均萎缩。
        选择单个卵泡走向排卵与高能量的雄激素、雌激素、孕酮和抑制素Ｂ的生物合成和分泌能力有关。产生这些激素的综合能力依赖于卵泡膜和颗粒细胞的相互作用；每种细胞的活性受细胞色素Ｐ-450生成甾体酶变化的影响，以及通过旁分泌和自分泌机制发挥不同作用的生长因子的影响。作为营养激素，LH和FSH 有天生的调节卵泡生长和成熟速度以及卵泡间相关的微环境的能力。
        由于雌二醇和抑制素是FSH分泌的强抑制因子，因此在中、晚卵泡期FSH的下降可能是卵巢雌二醇和抑制素负反馈抑制的结果。相反，LH水平则是进行性增加。
        2．排卵期（卵泡期向黄体期转换）：由于月经周期中期LH波峰值难于确定，因而用LH波峰的开始作为周期中期计算激素和卵泡内改变的一个相对准确的参照点。在中期波峰出现前的2～3天，循环雌二醇水平倍增（约61.3小时），与抑制素、孕酮和17-羟孕酮水平的升高相平行。孕激素浓度的升高反映了颗粒细胞在获得LH受体后发生黄体化过程，并使 LH启动17-羟孕酮和孕酮的生物合成。   

       LH波峰突然在２小时内倍增与雌二醇峰值同步，孕酮快速升高前12小时。LH波峰平均持续48小时，快速上升支持续14小时，伴随循环雌二醇、17-羟孕酮和抑制素Ｂ快速下降和抑制素Ａ上升。下降持续20小时，伴随孕酮和抑制素Ａ第二次快速上升与雌二醇、17-羟孕酮和抑制素Ｂ进一步下降。LH波峰出现和排卵的准确间隔时间约为波峰启动后35～44小时。
       3．黄体期：黄体期的标志是以雌激素为主的卵泡期转向以孕酮为主。排卵后黄体化的卵泡膜-颗粒细胞含有丰富的所有Ｐ-450甾体产生酶，并且黄体细胞合成大量孕酮和少量雌二醇的能力增加。孕酮和雌二醇浓度在黄体中期达峰值，为胚泡植入提供了３天的分泌期内膜“窗口”（图4-2）。此时抑制素Ａ也达峰值，但对植入不起作用。若无植入，则发生黄体溶解，导致循环孕酮、雌二醇和抑制素Ａ在黄体功能寿命的最后4～5天呈快速线性下降。
        黄体的分泌功能寿命依赖于LH的支持。维持黄体不需要FSH 。抑制素、雌二醇和孕酮协同抑制FSH 至最低点，从而在黄体期阻断启动卵泡发育。
        4．月经期（黄体期转换至卵泡期）：启动下一周期卵泡发育依赖于前一周期黄体的退化，在来月经前的２天发生抑制素Ａ的下降而FSH 水平升高，启动了下一周期征募卵泡（图4-2）。因此黄体期转换为卵泡期是黄体功能终止和LH脉冲由低频高幅向高频低幅的转换过程。此过程伴随FSH的升高，进而刺激发育卵泡产生抑制素Ｂ。这些改变是黄体的甾体、抑制素以及下丘脑类鸦片肽解除抑制效应的结果。

第二节 月经周期的神经内分泌调节

一、 促性腺激素的脉冲性分泌
      （一）卵泡期
        垂体FSH和LH的脉冲性释放是促性腺激素控制卵巢功能的一个主要特征。促性腺激素释放的脉冲频率和幅度进一步受卵巢甾体的调节。在缺乏这种性腺反馈时，如绝经后或切除卵巢的妇女，通过增加脉冲释放的幅度和频率以维持促性腺激素水平升高。妇女正常周期LH表现为卵泡期的高频低幅到黄体期的低频高幅的变化模式。在早卵泡期可见到每80分钟的周期，在晚卵泡期分泌的频率和波幅升高。在黄体中期波幅与脉冲频率明显减少。卵巢雌二醇能最有效地调节幅度，而孕酮似可降低 LH的脉冲频率。
     （二）排卵期
        LH波峰启动迅速，波幅不断增加，可达绝经后范围，波峰持续48小时，约在波峰启动后36小时发生排卵。
      （三）黄体期
        在黄体中期亦可见雌二醇、孕酮和LH共同的脉冲性分泌，提示有一协调信号使垂体LH和黄体甾体的分泌同步化。高频率脉冲在月经到来的前１天或接近完成黄体溶解时LH脉冲恢复。

二、 下丘脑GnRH脉冲启动器
        下丘脑内侧基底部（medial basal hypothalamus，MBH）显示有一脉

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