编者按：随着中国妇产科网和OBGYN.net合作的开始，我们将翻译一些来自于OBGYN.net上的文章提供给国内的妇产科医师。本文来自于OBGYN.net中Frontiers in Reproductive Medicine专刊中的文章，该专刊是由Camran Nezhat, MD主编。

Camran Nezhat是电视腹腔镜的发明人。本文原始文章见：http://www.obgyn.net/frontiers_in_reproductive_medicine/evolution.html

唐氏综合征筛查的发展和FASTER试验

作者： Lauren A. Ferrara MD and Joanne L. Stone MD

唐氏综合征也被称为21三体，是由染色体异常引起的疾病。 这是引起包括智障在内的先天缺陷的最普通的独立因素。 孕妇年龄超过35岁或者有过既往史的妇女危险性最高。但是有趣的是，出生的80%患有唐氏综合征的婴儿的母亲低于35岁。 对这种情况没有预防措施或者治疗方法。

早在20多年前开始出现了产前筛查的方法，从那以后得到逐步发展。 直到20世纪80年代初，母亲的年龄和病史是可提供的唯一的筛查方法。从20世纪80年代中期始发生了改变,当时Cuckle（1证明把母亲的血清甲胎蛋白与母亲年龄结合起来从实质上增加了检出比率。 如果病人被认为危险性增加，可进行羊膜腔穿刺。 这样就可以在孕中期筛查出唐氏综合征。 最后，这逐步发展为通常在15-18 周所做的四重筛查。 通过这次试验，测量4 个血清标记，母血清αFP，hCG(人体绒毛膜促性腺激素)，雌三醇和抑制素，可有75%的 检出率和5%的假阳性率。研究者此后努力寻找一种能够在更早的时候期进行筛查的更为有效的方法。

孕早期的筛查方法最先是在20世纪80年代所报道的，当时Nicolaides发现增厚的颈部透明区(nuchal translucency,NT)和非整倍性（2）之间存在关联。

颈部透明区是通过超声检查胎儿的颈部后面皮下组织时发现的。 NT 是表现为一条超声可透视线的液线 (图1). 有严格指定的标准保证其测量的准确性(表格1)。

把母亲年龄与颈部透明区结合起来可以检出80%非整倍体高风险的妊娠（3）。

在1996年，沃尔德et al（4）开始确定在8 和14 周之间进行血清筛查的价值。 他评估了7个指标，二个指标（PAPP和游离β-hCG）被发现和唐氏综合征妊娠相关，患者体内PAPP-A值降低和游离βhCG升高。 将两类分析物与年龄相结合提供了62%的测出比率。虽然测出比率相似，但是病人受益于较早筛选，从而有更多的选择。 沃尔德使用数学模型组合来自3 个已建成数据库的数据研究发现，单独使用血清标记和颈部透明区测量进行筛查并不比孕中期的筛查有效，但是如果把NT 和血清指标结合起来，测出比率可增加到80%。

下一步是在模型以外，在普通人群中检验这一组合方法。 孕早期母体血清生物化学和胎儿的颈部透明区筛选研究小组(BUN研究小组)（6）被指定评价和测试此结合。 这项涉及多个中心的研究包括了8500位病人, 在74 和97天妊娠之间，获取血清并行NT测定，血样被送到同一实验室。颈部透明区测量是根据Nicolaides 和胎儿医学基金会确定的具体标准进行的。其结果进行了质量控制。

使用血清和超声波组合检查，这项研究获得对唐氏综合征79%的检出率。假阳性率是百分之5。 这些结果与以前提出的数学模型一致并且得到了OSCAR试验(7)的验证，后者研究了30,000例妊娠的孕早期血清和NT筛查的结果。OSCAR试验报告了90%的检出率。

FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk，孕早中期风险评估试验) (8) ，是一个多中心的研究，涉及38,000位病人，不仅测量NT 和孕早期的血清标本，还有孕中期的血清结果。全部试验均考虑到母亲年龄。在这项研究过程中，在孕早期不告诉那些病人检测的结果。 一旦全部数据被收集后，信息进行多组合(表格2)分析。 本研究的目的不仅仅是比较孕早期和中期筛查的方法，而且要寻找一种更为有效的组合方法。

本研究发现，NT 和血清的组合比两者中任何单独一个更有效。 在11 周，单独应用颈部透明区，唐氏综合征的检出比率是70%，当增加PAPP-A和游离βhCG时此比例增加到87%。这项发现有统计意义,在早期筛查时，支持使用组合筛查的方法。 完全集成模型可有96%的最佳检出率。 完全组合测试的主要问题是病人未能获知孕早期的结果。只有在孕中期筛查结果出来后才能计算全部的风险。不会因为这些筛查的方法就取消了绒毛活检（CVS）的必要，而是如果在早期提示的话可以让患者有决定是否继续妊娠更多的选择。逐步顺序筛查可在孕早期后计算风险。如果孕早期筛查是阴性的，那么病人需要在四重筛查后重新计算风险。 如果孕早期筛查是阳性的，这时就足够早对病人进行CVS以便进一步评估。 即使筛查是阳性的,病人仍可以选择放弃CVS，在孕中期行四重筛查后重新计算风险。 如果四重筛查是阳性的，那么病人可进行羊膜腔穿刺以便更进一步的评估。逐步顺序筛查的检出率是95%。 FASTER试验也显示如果在11-12 周做检出率最佳。

有多种选择供医生和病人选择的方法。不考虑所选的方法，颈部透明区在优化唐氏综合征筛查中是不可缺少的。 孕早期的筛查越来越可行并且很可能在标准实践中执行。

可能在此道路上有一些可预知的障碍。 一旦计算了孕早期的风险，将需要适当的咨询。 这需要占用一部分实际的办公室时间，不是每位开业医生都可以轻易找到一名遗传学顾问进行咨询的。 如果筛查是阳性的，病人可选择有创伤性的方法，即CVS。 对有经验的医生，CVS导致的妊娠丢失率大约是0.5～1%，这相当于孕中期羊膜腔穿刺的危险。如果孕早期筛查已做，CVS就可能成为一种检查的方法。 这可能不是在全国各地的情况，对于将建立的转诊中心来说可能是必要的。 如果CVS 显示一个非整倍体胚胎并且不希望继续怀孕，较早中止比在孕中期安全。 如果筛查是阴性的，要做四重筛查并且将为病人计算新风险。如果这时筛查阳性，病人可选择羊膜腔穿刺术。

最后做哪种选择将取决于几个因素。首先取决于病人何时开始产前检查。 如果她在14 周之后提出,那么四重筛查仍然是很适合这位病人的。 对那些早期就来进行产前检查的病人来说，应该与病人讨论可选择的方法。一些病人,例如超过35的妇女，可以直接决定进行创伤性测试。对其他病人，最佳选择取决于根据信息病人应该做什么。

那些病人如果对CVS不适应或者无法立即提供CVS,那么完全综合筛查可提供最佳检出率。如果病人将接受CVS,，那么如果在孕早期筛查阴性，最好是将孕早期结果和逐步顺序检测组合起来最后，所有的方法都是帮助医生来为每一个病人选择一个适合于她个体的方法。

表1.正 确的颈项半透明性(胎儿的医学基金会)的必要条件(要求)
胚胎的顶臀长(CRL)在45～84mm之间 胚胎矢状部轮廓清楚可视 胚胎应该在中性的位置即并非过度伸长或者屈曲的 图像内应只包括头和胸 应测量透明区的最宽处 测量应沿着透明区的内边缘，不在液体内 羊膜应可视，并可同胎儿的皮肤相区分 应进行多次测量，记录一个最大值
表2 孕早期筛选方法的组合
名称	测试	检出率
仅使用颈部透明区	颈项半透明性(NT)	70%
仅孕早期血清筛查	PAPP-A和游离βhCG	70%
孕早期组合	NT +孕早期血清	87%
孕中期血清(四重筛查)	母血清αFP，hCG，雌二醇，抑制素	81%
独立顺序	NT +孕早期血清筛查计算风险，然后进行四重筛查，每个独立计算风险	94%*(假阳性率11%)
逐步顺序	NT +孕早期血清筛查计算风险， 然后最终风险四重筛选包括孕早期和中期的结果	95%
血清综合	综合孕早期的PAPP-A和孕中期的四重筛选计算一个风险	88%
完全综合	综合孕早期的PAPP-A和NT，以及孕中期的四重筛查的结果计算一个风险	96%

参考文献

1. Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a woman’s risk of having a pregnancy associated with Down’s syndrome using her age and alpha fetal protein level. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1987; 94(5):387-402.
2. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D et al. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in the first trimester of pregnancy. British Medical Journal 1992;304:867-9.
3. Snijders RL, Noble P, Sebire N et al. UK multicenter project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Lancet 1998;352:343-6.
4. Wald NJ, George L, Smith D et al. Serum screening for Down’s syndrome between 8 and 14 weeks of pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1996;103:407-12.
5. Wald NJ, Hackshaw AK, Combinin ultrasound and biochemistry in first trimester screening for Down’s syndrome. Prenatal Diagnosis 1997;17(9):821-9.
6. Wapner R, Thom E, Simpson JL et al. First trimester screening for trisomies 21 And 18. New England Journal of Medicine 2003;349(15):1405-13.
7. Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R et al. Prospective first trimester screening For trisomy 21 in 30,564 pregnancies. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;192(6): 1761-7.
8. Malone FD, Canick JA, Ball RH et al. First trimester of second trimester, or both, for Down’s syndrome. New England Journal of Medicine 2005;353(19):2001-11

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（本文翻译 李慧玲；校审 龚晓明）