国际绝经协会(IMS)关于绝经后激素治疗之最新推荐

由国际绝经协会委员会发布: Amos Pines(主席), David W. Sturdee (秘书长), Martin H. Birkha¨ user (财政主管),Hermann P. G. Schneider, Marco Gambacciani 和 Nick Panay

英文原件

引言

在过去十年内,关于绝经后激素治疗优点和风险的争论不绝于耳。2002年7月，随着妇女健康行动（WHI）试验的第一批数据的公布，绝经后治疗面临一个重大转折点。研究被归类为冠心病的一级预防试验，虽然其入组平均年龄为63岁的事实在当时并未引起人们足够的重视。WHI研究人员得出结论，即激素治疗（HT）不具有心脏保护性，事实上，其风险——效益比不支持在绝经后使用激素来预防慢性疾病。结果是处方习惯上发生了显著的变化，

治疗指南中谨慎的将HT应用于症状非常明显的妇女，并限定其在“最短用药时间”和“最小有效剂量”上应用。这就是国际绝经协会（IMS）在维也纳（2003年12月）发起并成立了IMS工作组的背景，并且IMS立场声明的文章是基于工作组的讨论。IMS作为一个被政府健康权威机构赋权独立于地方限制的机构，其对全球的范围观察后，提出对于2003年这些可获得的激素治疗的科学数据应当有一个更加均衡的处理方法。此后，WHI的研究、观察性试验及其它各种研究结果的不断积累使得绝经后激素治疗的相关问题有了更加全面的认识。纵观以上，IMS委员会决定是更新2004年绝经后治疗声明的时候了，并且扩展其范围至绝经期处理和一般人群中成年妇女的保健。2007年2月，30多位绝经研究领域的医学专家在布达佩斯举行的研讨会上针对最新进展做了回顾。

以下推荐表达了IMS针对围绝经期和绝经后激素治疗的原则。在全部推荐中，术语‘激素治疗’被应用于涵盖包括雌激素、孕激素、联合治疗及替勃龙治疗的所有治疗。

早先的2004年IMS声明仍然有效，并且作为目前更新推荐的基础。

我们认识到与医疗保健不同优势、疾病不同患病率、公众、医疗社区和卫生当局对绝经期处理的地区特异性态度有关的地域差异，上述因素均可能对激素治疗产生影响。综上，以下推荐提供了一个全球范围的、简单概述，作为激素治疗不同方面相关问题的共同平台。这些推荐由来自所有大洲的60多个国家和地区的绝经协会代表进行了回顾和讨论。这些推荐可以被简单的采用并根据地方需要进行修改。

指导原则

激素治疗是维持绝经后妇女健康的全部策略中的一部分，包括对关于饮食、运动、吸烟和饮酒的生活方式的推荐。激素治疗必须个体化，根据症状、预防需要、个人史、家族史、相关检查的结果、妇女的嗜好和期望等制定治疗方案。围绝经期妇女与更年老的妇女使用HT的风险和获益不同。

HT包括众多激素产品和给药途径，具有不同的潜在风险和益处。所以，“类效应（class effect）”一词是模糊和不恰当的。

在45岁以前，尤其在40岁以前出现自然或医源性绝经的妇女患心血管疾病及骨质疏松症的风险更高。她们可以从激素替代治疗中获益，治疗应该至少持续到正常的绝经年龄。

咨询时应当以简单的名词表述HT的风险和益处，如：使用绝对数而不使用相对基值百分数的变化——相对危险度。这可以使妇女及其医生对HT做出一个明确知情的决定。

在没有明确适应证的情况下不推荐使用HT。

进行HT的妇女至少每年就诊一次，包括体格检查、病史的更新、相关实验室检查和影像学检查以及对生活方式的探讨。

没有理由对治疗的时间进行强制性限制。

应根据良好知情的激素使用者及其保健专业人员的判断来决定是否继续治疗，依赖于特定的目标及对获益和风险的估计。

逐步确定最低有效剂量。比常规使用剂量低的HT能够维持大部分使用者的生活质量。仍缺乏有关更低剂量相关的骨折风险和心血管疾病的长期资料。

一般而言，为了预防子宫内膜增生和癌的发生，有子宫的妇女在全身使用雌激素的情况下应该加用孕激素。然而，除了具有对子宫内膜的预期作用外，天然孕酮和一些孕激素还具特异的有利作用，以支持使用孕激素的合理性。为了减少泌尿生殖器官萎缩，阴道给予低剂量雌激素治疗时不需要同时给予孕激素。从阴道或子宫内系统直接向子宫内膜腔传送孕激素是合理的，并且可使全身反应降最小化。

有雄激素缺乏临床体征和症状的妇女应该沿用雄激素补充治疗。对于双侧卵巢切除或肾上腺衰竭的妇女，雄激素补充治疗有显著的有利效果，尤其是在健康相关生活质量和性功能上。

激素治疗的优点

概要

HT对血管舒缩症状和雌激素缺乏的泌尿生殖症状仍是最有效的治疗。在激素治疗过程中，其他绝经相关主诉如关节肌肉疼痛、情绪波动、睡眠障碍和性功能障碍（包括性欲减低）可以得到改善。生活和性生活质量被视为老年人治疗的关键因素。给予个体化的HT（包括适当情况下使用雄激素制剂）可以使性生活和总体生活质量均得到改善。

绝经后的骨质疏松症

HT对于预防绝经相关的骨丢失是有效的，可以减少所有骨质疏松症相关性骨折的发生率，包括椎骨和髋骨，甚至在低危患者中也是如此。虽然骨转换降低的程度与雌激素剂量相关，但是即使低于标准剂量的治疗也会对大多数妇女的骨骼指数有正面影响。基于效果、成本、安全性的最新证据，在有骨折风险增加表现的绝经后妇女，尤其60岁以下者，和预防过早绝经妇女的骨丢失时，HT是一种合理的一线治疗。停止治疗以后，HT对骨矿物密度的保护作用会以一种不可预知的速度的下降，虽然在停止HT后仍有一定程度的骨折保护作用。

60岁以后当预防骨折为唯一目的时不推荐开始进行标准剂量的HT。而在60岁以后当预防骨折为唯一目的时是否继续HT，应该考虑HT的特定剂量和使用方式可能存在的长期影响，并与其它已确认疗法进行比较。

心血管疾病

心血管疾病是绝经后妇女发病率和死亡率的主要原因。主要的一级预防措施（除了戒烟和饮食控制之外）是减轻体重、降低血压和糖尿病及血脂的控制。有证据表明如果在围绝经期开始应用HT并且长期持续使用（常被称为所谓“时间窗”的概念），则HT具有心血管保护作用。HT通过改善胰岛素抵抗能够明显降低糖尿病的风险，其对心血管疾病的其它危险因素，如脂蛋白谱和代谢综合征，可能也有作用。

  对于小于60岁的妇女，无心血管疾病的近期绝经者，开始HT不会引起早期危害，实际上能够降低心血管疾病的发生率和死亡率。60岁以上的妇女是否继续HT则需根据总体的风险-获益分析决定。

其它优点

HT对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘有好处。HT可以降低结肠癌的风险。在围绝经期或年龄较小的绝经后妇女开始使用HT可降低阿尔茨海默病风险。

激素治疗潜在的严重不良反应

  关于绝经后激素应用的风险的研究主要以乳腺癌和子宫内膜癌、静脉血栓（肺栓塞或深静脉血栓形成）、中风和冠脉事件为焦点。

乳腺癌

  不同国家乳腺癌的发生率不同。因此，目前已有资料并不能做必然地范化。乳腺癌和绝经后HT的相关程度仍存在争议。

  应该使妇女放心的是乳腺癌和HT的关系不大（小于0.1%/年）。对于联合HT，百万妇女研究(Million Women Study)的观察性数据表明乳腺癌的风险早在使用HT的第一年即出现上升，对该研究可能存在的方法学缺陷仍有保留性意见。与之相反，WHI研究的随机对照数据表明，从开始HT直到使用的前7年内没有发现乳腺癌风险的增加。但也应该注意到，WHI研究的大多数受试者是超重或肥胖者。

  WHI研究和护士健康研究（Nurse’s Health Study）的数据表明长期单独应用雌激素治疗分别7年和15年，并不增加美国妇女乳腺癌的风险。近期欧洲的观察性研究认为5年后乳腺癌的风险可能增加。

  对于使用不同种类和不同途径给雌激素、天然孕酮和孕激素、以及雄激素是否对乳腺癌的发病率有不同影响，目前还没有足够的数据来评价。

  乳房X线片的基线密度与乳腺癌的风险相关。但这对于由HT引起的乳房X线片密度增加不一定适用。

  雌-孕激素联合疗法相关的乳房X线片密度增加可能妨碍乳房X线片诊断性阅片。

子宫内膜癌

  无对抗雌激素治疗会引发剂量相关的子宫内膜刺激。有子宫的妇女应该补充孕激素。

  与正常人群相比，持续的雌-孕激素联合疗法可降低子宫内膜增生及癌的发生率。

  子宫内直接激素传送系统可能具有优点。低剂量/极低剂量的雌-孕激素联合疗法可以减少子宫内膜刺激和出血。

血栓栓塞和心血管事件

HT相关性严重静脉血栓栓塞事件的危险性随年龄增长而上升（尽管60岁前危险性很小），而且这种危险性也和肥胖及血栓形成倾向呈正相关。通过避免肝脏代谢的首过效应，经皮的雌激素可以减少口服激素有关的风险。根据类型不同，孕激素对于血栓栓塞事件的风险也有一定影响。标准剂量激素治疗起始较晚的患者，冠脉事件的风险会有暂时性轻微升高。卒中的风险随年龄增大而上升。在60岁以后，激素治疗可能会增加卒中的风险。

关于低剂量及超低剂量雌孕激素制剂应用的安全性数据令人振奋。

可供选择的疗法

其它辅助的可供选择疗法的有效性和安全性尚未得到证实，需要深入研究。

在一些短期研究中，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂及加巴喷丁（gabapentin）被证明可以减轻血管舒缩症状。但长期应用的安全性仍需要进一步评价。

目前没有医学或科学理由推荐未经注册的“生物类激素”（bioidentical hormones）。通过唾液测定体内激素水平的方法也没有太多的临床实用性。这些“特定的”的激素制剂也没有经过研究证实，它们的纯度和风险都是未知的。

研究

目前迫切需要关于激素治疗的进一步研究，尤其是关于低剂量、给药方案和给药途径的相对优劣性研究。

结论

激素治疗的安全性很大程度上取决于年龄。小于60岁的妇女采用激素治疗时基本不用考虑安全性问题。关于妇女年龄的最新数据及对较前研究重新分析表明：对于大多数妇女来说，如果在绝经的前几年便开始该激素治疗，那么，在有明确指征的情况下，潜在的益处很多，而风险很少。从最新数据来看，监督管理委员会应该优先审视它们目前的建议。

最初的IMS观点声明发表于Climacteric 2004；7：8－11。

附录：由各讲演者总结的2007年2月IMS布达佩斯工作组关于成年妇女健康的讲演要点

健康的生活方式

绝经期的运动——更新

l         任何体力活动都比久坐好。

l         规律运动可以降低总死亡率和心血管疾病死亡率。

l         体力活动者的代谢过程、平衡、肌肉强度、认知力以及生活质量更好。心脏事件、卒中、骨折和乳腺癌明显更少见。

l         运动的好处显著超过了可能的不良后果：运动越多，好处越多。但是，过度运动可能有害。应该避免肌肉-关节-骨骼系统的损伤。

l         最佳的运动处方是每周至少3次，每次至少中等强度运动30分钟。每周两次额外的抗阻训练可以得到更多的好处。

健康的生活方式

l         超过20%的人群存在肥胖（BMI > 30 kg/m²），而且这个问题在社会经济地位较低的人群及儿童中也日益增加。

l         体重减轻仅仅5-10%即足以改善与胰岛素抵抗综合征相关的许多异常情况。

l         健康饮食的基本成分：每天4-5次进食水果和蔬菜，全谷类纤维，每周两次鱼，低的总脂肪摄入量（但是推荐使用橄榄油）。应该限制盐的摄入，每天的酒精摄入量不应该超过30 g（男性）和20 g（女性）。应该戒烟。

l         生活方式的改变，包括社交与活跃的体力与脑力活动。

l         改进生活方式的公共卫生措施需要多方共同努力：从学校开始，一直到各个工作岗位，包括食品和广告业，以及医疗保险和卫生当局。需要医患关系的新模式，在这种关系中，医生更像一位顾问，而患者必须对其自身的健康负责。

泌尿妇科学

l         在绝经后妇女中，阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急的症状十分常见。妇女中尿失禁的发生率似乎随年龄的增长而增加：20岁时为3-5%，30岁时为8-9%，50岁时为12-15%。

l         然而，个体之间，甚至同一个体（不同时期）对于这些变化的敏感性差异巨大，因此泌尿生殖系统老化的症状和体征在同一个体和个体之间也有很大的变化

l         腺体功能和润滑作用的丧失严重影响了性欲。对这种情况的治疗不仅对妇女而且对其伴侣的生活质量均有提高。

l         泌尿生殖系统症状对雌激素有良好反应。因为停止治疗后症状可能再次出现，所以通常需要长期治疗。目前还没有确定局部低效力/低剂量雌激素治疗的系统性风险。

l         全身激素治疗似乎不能预防尿失禁的发生。

l         目前对妇女急迫性尿失禁和/或活动过度膀胱的一线治疗方法是抗毒蕈碱药物联合局部雌激素。

l         对围绝经期单纯性压力性尿失禁患者，仍然首选手术治疗。在这些患者中采用激素治疗可能会使情况恶化。

骨质疏松症

激素治疗（HT）

l         激素治疗对预防绝经相关骨丢失有效。

l         激素治疗可以降低所有骨质疏松相关性骨折的发生率，包括椎骨及髋骨骨折，甚至在那些骨折风险很低的患者中也是如此。

l         预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是激素治疗的指征。

l         有骨折风险的50-60岁年龄组的绝经后妇女有指征进行激素治疗。

l         为了减少激素治疗可能的不良反应，可以采取少于标准剂量的小剂量治疗，或者避免口服给药。这些方法并不会损害激素治疗预防骨丢失的有利作用。

l         停止激素治疗后，该疗法对于骨矿物密度的保护性作用会以不可预知的速度下降。虽然在停止HT后仍会有一定程度的骨折保护作用，但是存在骨折风险的患者还是应该接受其它的已经证实有效的骨保护作用的药物治疗。

l         对于仅以预防骨折为目的而持续运用激素治疗的60岁以上患者，需要考虑个体具体采用的剂量和给药方式，以及与其他已确认疗法相比可能出现的副作用。

l         对于仅以预防骨折为目的的60岁以上患者，不推荐开始激素治疗。

非激素治疗

l         钙剂和维生素D：有研究表明如果维生素D的剂量大于700 IU/天，那么联合应用钙剂和维生素D可以减少跌倒的风险，从而降低髋骨骨折的风险。其它数据表明钙剂和维生素D联合应用的疗效主要依靠于钙质成分。

l         二磷酸盐（bisphosphonates）：采用二磷酸盐后，骨转化在数周内恢复正常。而且通过长达10年的连续应用表明，没有进一步的抑制作用。治疗6个月后，在椎骨及非椎骨均可以观察到抗骨折作用。停止治疗后，抗骨折作用似乎还能持续超过5年。

l         选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：选择性雌激素受体调节剂雷洛西芬（raloxifene）可以减少绝经后妇女椎骨骨折的风险（无论之前是否有椎骨骨折史）。新的SERMs以及SERM/HT联合方案正处于其发展的最终阶段。

l         甲状旁腺激素（PTH）：甲状旁腺激素可以显著降低椎骨/非椎骨骨折的风险。没有证据显示甲状旁腺激素和骨吸收抑制剂联合应用比单用一种药有更佳的疗效。

l         雷尼酸锶(Strontium Ranelate)是治疗骨质疏松症的一种新制剂，既可轻度降低骨吸收又可维持骨生成。它能显著减少椎骨/非椎骨骨折的风险。

l         全新的可能疗法：安(denosumab)是一种针对RANKL（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, 核因子kappa-B受体活化剂配体）的人单克隆抗体，目前正在研制中。初步结果展现了良好的前景。

骨质疏松症指南

l         理想的骨骼健康依赖于适当的终生钙/维生素D的营养平衡和运动。

l         骨质疏松症的诊断基础是通过双能量X射线吸收测定术（DXA）对骨密度（BMD，bone mineral density）进行评估。

l         可以对骨进行评估的方法很多，包括DXA、超声、CT，成为评估骨折风险的辅助设备，但最有价值的单项评估方法是全髋骨DXA。

l         特定部位的评估能够最好的预测将来该部位发生骨折的风险。

l         很大一部分骨折发生在没有进行BMD测量的人群中。

l         BMD不是一种成本——效益比高的人群筛查手段，而是最好根据年龄及其它危险因素的情况在选择的基础上进行应用。一些危险因素对于BMD不相关性骨折风险有影响。

l         骨质疏松症治疗的目标是预防骨折的发生。

l         对于治疗干预的最有效评估指标是10年骨折概率。

l         个体的骨折概率应该根据骨密度、年龄和其它临床危险因素的联合评估。

l         髋骨骨折占了骨质疏松症经济负担的很大一部分，但是其它骨质疏松相关性骨折，尤其是椎骨骨折，可能导致相当可观的长期的疾病状态。

l         治疗方法的选择应该建立在有效性、风险及成本之间的平衡之上。

皮肤、软骨和其它结缔组织

皮肤、颈动脉和椎间盘

l         绝经会对真皮中的结缔组织产生不良影响。在一些病例中，这些影响可以通过雌激素治疗进行预防。

l         类似的变化在动脉中层的结缔组织中也能观察到。

l         除了对骨有良好影响之外，最近发现雌激素可以引起椎间盘发生有利改变。而与此相反，就像对骨一样，绝经对椎间盘有着不利影响。

l         一方面雌激素丧失和另一方面雌激素治疗可能导致除上述提及组织之外的许多其他部位和器官的结缔组织基质的改变。

联结关节和绝经

l         女性中普遍存在多关节的骨关节炎，尤其是绝经后女性骨关节炎明显增加，均提示在维持软骨体内稳态中很可能涉及女性甾体激素。

l         在采用左美洛希芬（levormeloxifene）治疗的绝经后妇女中，尿CTX-Ⅱ(Ⅱ型C-端肽)（一种软骨转化的生物标记）大约下降50%。CTX-Ⅱ水平恢复到了绝经前范围。骨吸收也同样恢复到了绝经前水平。

l         及时开始雌激素/SERM治疗可以通过直接和间接机制有效预防伴随绝经而产生的骨和软骨的丢失。

心血管问题

绝经妇女动脉粥样硬化的性别特异性特征

l         心血管疾病的临床过程具有性别特异性特征。

l         由于卵巢衰老对心脏功能、血压以及各种代谢参数（糖耐量，脂代谢）有潜在影响，所以绝经被认为是妇女冠状动脉疾病的一个危险因素。

l         相比于男性，妇女动脉压过高和糖尿病是更加重要的心血管疾病危险因素。

l         在妇女中的预防策略的重点应该是降低血压、控制体重和糖代谢。

l         妇女常常在冠状动脉正常的情况下出现心绞痛，而当她们发展到心梗阶段，预后明显比男性更差。

绝经后激素与冠状动脉疾病

l         绝大多数临床前数据和观察性研究支持激素治疗可能对减少冠状动脉疾病风险有潜在的好处。

l         随机对照试验报道的结果混乱。随机对照试验研究揭示在已知患有冠状动脉疾病以及可能有亚临床动脉粥样硬化的妇女中，激素治疗和心血管保护之间可能存在关联。那些随机对照试验不足以评估激素治疗对绝经时便已开始激素治疗的较年轻、有症状妇女的冠状动脉风险的作用。

l         在随机和观察性WHI激素试验中，尽管总体数据并不能说明有害还是有益，但是在研究进程中，随着时间的推移，冠状动脉疾病有明显下降的趋势。

l         患者的选择和开始治疗的时机可以解释这些明显矛盾的结果。大部分随机和观察性试验的证实开始使用激素进行治疗的年龄很重要。在绝经少于10年的患者中存在冠状动脉保护作用。

l         在开始激素治疗的第一年中，冠状动脉事件更多（被称为“早期危害”）。然而，这种增加的风险仅限于那些已有冠脉疾病的老年妇女。

l         已有数据强烈提示激素治疗对于更年轻的健康妇女可能有冠状动脉保护作用，而且没有“早期危害”。这些结论还需要前瞻性试验的证实。

l         目前还没有确定与单用雌激素相比，添加孕激素对冠状动脉的效果是否不同，但是单用雌激素可能有更好的效果。

l         根据目前已知证据，雌激素显然对那些患有冠状动脉疾病的老年妇女没有治疗作用，即使是最近的关于雷洛昔芬的数据也是如此。

绝经与卒中：特点和激素治疗的影响

l         尽管冠状动脉疾病和卒中都是动脉性疾病，但是激素治疗在绝经妇女中对这些常见情况的治疗效果并不一定相似。

l         已经将激素治疗列为卒中的危险因素，尽管在绝经妇女中的数据还不一致。而且存在高血压会使该风险显著增加。

l         在WHI人群中，缺血性发作的风险增加，每1000妇女·年增加１个额外病例，根据定义可知，这是一种非常罕见的事件。然而，在50-59岁年龄组中，此风险未增加，这与最近对更年轻、血压正常人群进行的观察性试验的数据一致。

l         对于观察人群的亚分析表明采用更低剂量雌激素，尤其是在绝经后不久即开始使用更低剂量时，风险更小。另外，当采用非口服给药时，风险可能更低。

l         基础科学研究的许多证据重申雌激素对神经元和卒中具有保护作用。因此，这些数据和临床数据之间的不一致表明没有益处或增加卒中的风险仍有待阐明。

l         使用孕激素与无对抗雌激素比较的数据也不一致。

凝血

静脉血栓栓塞的安全性

l         静脉血栓栓塞是激素治疗中一种主要的副作用。风险随着年龄和BMI增加，在治疗的第一年，也显著增加。

l         口服雌激素会降低纤溶作用。

l         非口服雌激素，由于避开了肝脏的首过效应，对于凝血的影响最小，而且适用于静脉血栓栓塞风险增加的患者。

l         特异性孕激素能够降低口服雌激素对抗凝因子的影响。

l         不推荐进行血栓形成倾向的人群筛查。可以根据个人和家族史进行选择性筛查。

动脉性疾病的安全性