| 2005年绝经通讯第5期（总） |
|
| 作者：绝经学组 文章来源：本站原创 点击数： 更新时间：2006-2-23 8:00:10 |
|
2005年绝经通讯第5期（总）
中华医学会妇产科分会绝经学组
1． 前言
2． 徐苓教授评论文章
3． 简讯1，2，3，会讯
4． 赞助厂商文章
前言：
自WHI 研究结果于2002年7月在JAMA杂志发表以来，对HRT的评价引起了医学界和媒体的反响。 其中，在一些面向公众发行的刊物上，给出了片面甚至不相适宜的报道。在不了解医学知识、不了解该研究临床背景的情况下，可能误导了广大读者。 因此，对于目前的状况有必要提供一正确的判断，以纠正舆论的误导。
性激素补充治疗因能够有效缓解绝经相关的症状，预防绝经后骨量丢失等有益作用，临床工作中其有效性已得到认可；同样对于其副作用也已有大量研究进行了公正的评价。例如，雌激素对乳腺的影响，以往研究的结果与WHI的结果是相似的。对于子宫内膜的作用，但由于孕激素的合理加用，子宫内膜病变的危险性减少。WHI最大的不同点是性激素补充治疗在心血管系统方面的不同影响，与以往的观察性研究结果差异较大。WHI研究中所采用的一种性激素补充治疗对心血管疾病预期的风险超过了预期的收益，但所报道的只是性激素补充治疗中的一种方案，而不是所有的。另外，所报道的结果中，如治疗组退出率高，揭盲率高等，对最终结论的得出可能产生一些影响。
如何正确评价目前这一问题， 本通讯特别转载了北京协和医院妇科内分泌徐苓教授对此事件的综合评价。相信读者可从中得到启发，正确的认识与对待WHI的研究结果，而不是全盘否定性激素补充治疗。
徐苓教授评论文章
科学全面地分析激素补充治疗的利与弊
与会专家首先认真地研究和分析了美国JAMA杂志2002年第288卷第1期（2002年7月出版）刊登的关于美国WHI临床试验报告[1]文章的原文。该项临床试验是在美国进行的一项大规模、多中心、随机对照的临床试验。试验的主要目的是评价绝经后妇女长期应用雌、孕激素连续联合补充治疗的受益/风险比。1993~1998年期间，该项临床试验共入选绝经后应用HRT的美国妇女2.7万人，年龄为50-79岁，平均63岁。整个临床试验共分为3组：（1）单纯应用雌激素（结合雌激素0.625mg，ERT）组，该组妇女均已行子宫切除术；（2）雌、孕激素连续联合应用（结合雌激素0.625mg + 安宫黄体酮2.5mg，连续联合HRT）；（3）安慰剂组。该项试验预计在2005年3月结束。该原文系临床试验的中期报告，仅总结连续联合HRT组（8506名妇女）和安慰剂组（8102名妇女）平均随访5.2年的资料。该项临床试验研究的主要终点指标为心血管疾病（非致死性心肌梗塞及心血管疾病死亡）及浸润性乳腺癌的发病率；次要终点指标包括髋骨骨折、结肠癌、子宫内膜癌、脑卒中、肺栓塞及其他各种原因引起的死亡等。
该项临床试验的结果表明，连续联合HRT组与安慰剂组比较，心脏病事件发生的绝对风险是在1万名妇女1年中增加了7人，相对风险为1.29；脑卒中的绝对风险是在1万名妇女年中增加了8人，相对风险为1.41；乳腺癌的绝对风险是在1万名妇女1年中增加了8人，相对风险为1.26；肺栓塞的绝对风险是在1万名妇女1年中增加了8人，相对风险为2.13，以上几种疾病时间的风险是增加的。而结肠癌和髋骨骨折的绝对风险是在1万名妇女1年中分别减少5人和6人，这两项疾病事件的风险是减少的。因此，该项临床试验得出的结论是：（1）连续联合HRT不宜用于绝经后妇女心血管疾病的预防；（2）在应用HRT预防绝经后妇女骨质疏松时，应考虑其对乳腺和心血管疾病的风险。
鉴于对上述几种疾病风险的综合评价，2002年5月，该项临床试验的安全监察提前终止连续联合HRT组的临床试验，而ERT组和安慰剂组的临床试验仍在继续进行，并将按计划于2005年3月结束。
与会专家对美国WHI临床试验的研究结果，及该项临床试验的安全监察组的决定，提前终止连续联合HRT组的临床试验的决定，进行讨论后提出以下观点。
一、美国WHI临床试验的中期试验结果并没有显示出人意料的结果
已有多项HRT的研究指出，长期应用HRT可能会增加乳腺癌的风险，相对危险性一般小于1.5（美国WHI临床试验报告为1.26）。这一点几乎已为医生们所共知，并在妇女应用HRT之前已成为必须向应用HRT者说明的问题。也正是因为这一潜在的风险，在应用HRT的常规中，严格规定应用HRT者在接受HRT前一定要进行乳腺检查，并在应用HRT期间，必须定期检查乳腺。我国临床上也始终是这样做的。
发生血栓的问题，也一直是我们在应用HRT时特别注意的问题。患有血栓疾病或近期有发生血栓危险的倾向，是应用HRT的禁忌症。在HRT的应用过程中，也要随时注意是否有发生血栓的危险，如接受大手术或长期卧床等。有时还需配合凝血试验的监测。
美国WHI临床试验提出连续联合应用HRT与心血管疾病事件风险关系的问题，的确值得注意，但不应因此而恐慌。1998年，JAMA曾刊登了1篇关于绝经后妇女应用雌、孕激素联合疗法对冠状动脉粥样硬化心脏病二级预防的随访研究[2]，即美国Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up （简称HERS研究）有过类似的结果。所不同的是，HERS评价的是应用HRT对心血管事件的二级预防作用，美国WHI临床试验评价的是应用HRT对心血管事件的一级预防作用。已有众多研究结果表明，雌激素对妇女血脂状况有改善作用，即降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的水平，升高高密度脂蛋白胆固醇的水平。这些作用对心血管系统是有利的，从而推测雌激素对心血管系统可能有保护作用。一些观察性的研究结果也显示，雌激素可降低发生心血管疾病的危险。HERS研究结果提出，HRT不能应用于心血管疾病的二级预防。此结果提醒人们，应更谨慎地研究雌激素与心血管疾病发生的关系。美国WHI临床试验的结果进一步提醒我们，HRT同样不宜用于心血管疾病的一级预防。这一结果，将会让医生们在临床应用HRT时，更谨慎地注意HRT对心血管系统的影响。
关于应用HRT对骨折和结肠癌的保护作用，已有较多的观察性研究报告。美国WHI临床试验的结果，又提供了一个前瞻性研究的证据，无疑是令人欣慰的。
二、美国WHI临床试验是众多研究中的一部分，难免有其局限性
美国WHI临床试验是一项大样本、多中心、随机对照的临床试验，在试验设计方面具有很多的优点，具有很高的循证水平。因此，试验结果有重要的科学价值，应当受到重视。但另一方面也必须看到，任何临床试验都不会是十全十美的，美国WHI临床试验同样存在许多问题，值得考虑。
该项临床试验在开始时，并没有将人群按照是否做过子宫切除术而进行随机分组。这样，有部分有子宫的妇女被分配到ERT组。这是违反HRT应用原则的。而在该项临床试验开始后，又将这部分有子宫的妇女从ERT组转入连续联合HRT组。这样做法不是真正的随机和双盲，影响了该项临床试验的严谨性。
该项临床试验中，有26.1%的妇女在入组前曾经应用过或正在应用HRT，有些妇女的用药时间长达5年，甚至10年以上。而乳腺癌的发生的风险是随着HRT应用时间的延长而增加的，考虑到如此多的妇女在入组前曾经长期或较长期应用过或正在应用HRT的因素，该项临床试验的中期试验结果中关于平均随访5.2年的乳腺癌危险增加的结论，就不确切了。另外，该项临床试验入选妇女的平均年龄为63岁，均属绝经后妇女，其中60~69岁的妇女占45.3%。此年龄段的妇女本身的心血管疾病和乳腺癌发生的风险就已经较高了。HRT多应用于治疗绝经早期围绝经期症状，是否绝经早期应用HRT妇女的心血管疾病和乳腺癌发生的风险会有所不同呢？该项临床试验入组妇女年龄较高，这些妇女的心血管疾病和乳腺癌的发病风险，不能代表整个绝经后妇女人群的疾病发生风险。
该项临床试验仅评价可与HRT有关的部分临床效果，没有包括HRT能有效缓解围绝经期和泌尿生殖道萎缩的症状，以及提高妇女生活质量的有益之处。因此，该项临床试验对应用HRT的受益/风险比的评估，并不很全面。
三、应全面、具体权衡应用HRT的利和弊
应用任何药物均有利、有弊，临床应用需要权衡利弊。权衡一种药物利弊的过程，应包括两点，一是要全面，二是要个体化。全面是指应尽量分析药物引起的所有的利和弊，而不是仅分析部分利和弊；个体化是指应根据每个妇女的具体情况，进行具体分析。宏观上反映在整体人群的利和弊，并不一定能说明每个个体的情况。对于HRT来说，每个妇女的敏感性、需求不同，每个人对各种疾病的易感性不同，每个人疾病发生的风险也就不同。一般来说，流行病学的研究是针对群体，而临床医生面对的是个体。临床医生要为每个妇女研究决策。对哪些妇女应该应用HRT，哪些妇女不应该应用HRT，哪些妇女适宜接受HRT，哪些妇女不适宜接受HRT；哪些妇女适合应用哪种药物；不同妇女如何掌握不同的药物剂量；哪些情况或哪些妇女应该终止应用HRT，哪些情况或哪些妇女应该继续应用HRT等，都应该具体情况具体分析，不能一概而论。
四、学习与借鉴国外及他人的科研成果，需要严谨、实事求是的科学态度
严谨、客观、实事求是，是科学研究的本质，容不得片面与浮躁。美国WHI临床试验是一项很好的临床试验，试验结果也很有价值。由于试验结果未能符合预期的假设而终止部分试验也是在情理之中。因此，要全面了解美国WHI临床试验的中期试验结果，就要了解包括以下几方面的问题。
1.该项临床试验的哪一项研究被终止：该项临床试验中被终止的仅是WHI试验中的一组试验，即连续联合HRT组的试验，而ERT组和安慰剂组的试验仍在继续进行，并将按计划于2005年3月结束。终止连续联合HRT组的试验，不是终止整个HRT的临床试验，也不是停止某种雌激素药品的应用，更不是终止HRT的临床应用。
2.决定终止连续联合HRT组试验的机构：终止连续联合HRT组试验的机构是WHI研究项目安全监察组，不是美国政府，也不是美国的药品或卫生管理部分，更不是国际药品或卫生权威机构。
3.终止连续联合HRT组试验的原因：终止连续联合HRT组试验的原因，仅仅是因为该组试验中期结果有关可能发生疾病危险的范围，超出了该项临床试验研究的预计范围。为什么会发生这一问题，及为什么这一问题会发生在连续联合HRT组，目前，美国该研究机构尚没有分析出明确的原因，即发生这一问题的原因是雌激素作用的结果，还是孕激素作用，还是该项临床试验本身某些因素影响的结果，目前尚无明确的答案。因此，现在任何无根据的猜测，都是不合适的。
4.应用HRT可以缓解及改善围绝经期症状的问题：第一，HRT还是需要和必要的，因为解除围绝经期妇女的症状及痛苦是第一位的；第二，对于应用HRT的高危人群，应用HRT应慎重，应充分权衡利弊，并要注意应用HRT的剂量，同时应进行严密的监测；第三，要在应用HRT前向接受HRT的妇女说明利弊，在应用HRT的过程中，加强与接受HRT妇女的沟通，得到她们的理解。总之，应以科学、规范的方法应用HRT。
最后，与会专家就目前应用HRT的问题，得出如下共识。
1.美国WHI临床试验没有全面评价HRT的应用效果：该项临床试验是长期应用HRT的观察，该项WHI临床试验的设计是随机、双盲、对照研究，主要目的是研究应用HRT与心血管疾病和乳腺癌发生风险的关系，并没有全面总结应用HRT的益处。
2.美国WHI临床试验的ERT组的研究仍在继续：该项临床试验中，因目前没有发现ERT组心血管疾病和乳腺癌相对风险的增加，该组的临床试验仍在继续进行。该项试验只是终止了连续联合HRT组的临床试验。孕激素对心血管系统和乳腺的作用，还有待深入研究。
3.临床应用HRT必须权衡利弊：应用HRT的益处在于改善围绝经期症状、治疗泌尿生殖系统低雌激素症状及预防骨质疏松等；长期（>4年）应用时，必须考虑疾病发生的相对风险性。
4.应用HRT应从绝经早期开始：HRT从绝经早期开始，收益会更大。
5. HRT对改善围绝经期妇女症状的作用是其他药物无法替代的：目前，HRT对改善围绝经妇女绝经症状的作用是其他药物无法替代的。临床应用应严格掌握适应症和禁忌症。
6.严格监测HRT的临床应用：应用任何HRT的药物，都应坚持规范化，并进行严格的监测。
7.HRT的应用要做到个体化：应用HRT，包括剂量、配伍方案、应用时间等，应根据每个接受HRT妇女的具体情况，进行确定及调整。
参考文献
1 Writing GROUP FOR THE Women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288: 321-333.
2 Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA, 1998, 280: 605-613. （徐苓 整理）
妇科内分泌和妇女健康中心成立
妇科内分泌专业是妇产科中一个重要分支，作为中华医学会妇产科分会，绝经学组组长，北京协和医院妇产科妇科内分泌中心主任林守清教授长期从事该领域的临床与研究工作，在院领导的支持与指导下，在林教授的多年辛勤工作下，妇科内分泌和妇女健康中心终于在2002年11月于北京协和医院西院（原邮电医院院址）正式成立了。该研究中心将以一新的临床医学服务模式运行，以病人为中心，集门诊、临床辅助检查如性激素水平测定，影像学检查（包括B型彩色超声检查仪、骨密度仪）、人体能量代谢分析系统（包括人体代谢分析仪，肌肉关节功能测定仪）、计算机化临床电子病例管理系统以及其它临床实验室检查等为一体，为患者提供临床人性化、一条龙服务。力争将患者预约各项检查需要的时间减少到最少，提供更优质的服务。同时配备有临床基础研究设施，可进行细胞学、基因分子生物学等方面的研究。
在该中心工作的国内知名专家有张以文教授、林守清教授、徐苓教授、何方方教授及多名副教授等，以解决广大更年期妇女看病难问题。临床工作范围包括以下4部分：1. 月经相关疾病的诊治，如各类月经失调、闭经、功能性子宫出血、多囊卵巢综合征等各方面疾病。以多年的临床与实验室研究为基础制定了规范化的诊断与治疗措施。2.不育，从各个角度、各个方面来诊断处理女性不育，实行临床规范化处理，并已在北京协和医院东院成立了辅助生殖中心，可通过各项辅助生育手段来解决患者的不育问题。3. 绝经相关疾病的临床研究与治疗，是国内最早开展该方面工作的一个临床医院，对更年期综合症、绝经相关的骨质疏松症、心血管疾病、老年性痴呆、泌尿道萎缩性疾病已进行了长期的临床与研究工作。 从多方面、多层次来综合分析与处理绝经相关问题。 4. 性发育异常相关疾病，如Turner’s综合征、睾丸女性化、外阴畸形、先天性肾上腺皮质增生等，最先在国内开展该方面的分子生物学与临床研究。多年来积累了大量的临床研究经验，收治了全国各地来就诊的患者。除上述专科疾病外，同时可对妇科一般性疾病如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、妇科常见的炎症等进行诊治。该中心的成立，表明了国内该领域临床与基础研究水平的将有进一步提高。
赞助厂商文章：
利维爱®：十年的临床使用经验
长期以来，由于激素补充治疗（HRT）可治疗绝经后因雌激素缺乏造成的潮热、出汗、情绪低落等各种症状，并预防骨质疏松的发生而一直被广泛应用。但最近的WHI试验结果着重讨论HRT药物的安全性，令许多医生和患者担心HRT长期使用后对乳腺、子宫内膜及心血管方面的不良反应。使用HRT的安全性已成为广大医患者共同关心的热点话题。
利维爱（Livial，7-甲基异炔诺酮，tibolone）不同于传统的HRT，它是人工合成的具有组织特异性的类固醇类化合物，它在不同的组织分别通过受体激活、酶调节和组织特异性代谢的作用而成为具有雌、孕、雄三种激素样活性的代谢产物从而发挥药理作用。临床研究显示，利维爱对于中枢神经、骨和阴道上皮均呈现雌激素样作用，因此它能够缓解更年期症状，预防和治疗骨质疏松，并改善阴道萎缩引起的泌尿生殖道症状。同时由于利维爱有微弱的雄激素样活性，因此有改善绝经后妇女的情绪及性欲的作用。
利维爱在子宫内被特异性地代谢为具有孕激素样活性的Δ4异构体，可保护子宫内膜，因此使用时无需再加用孕激素。已完成或正在进行的许多研究帮助我们认识利维爱对其它组织的作用。
一、利维爱对乳腺组织的作用
1．临床前研究
动物模型及人体细胞培养显示，利维爱对雌酮硫酸酯酶有抑制作用，可强烈抑制雌酮硫酸酯在乳腺组织中向雌酮的转换；同时通过抑制硫酸脱氢表雄酮向脱氢表雄酮转化，和降低Ⅰ型17β羟基甾体脱氢酶的活性，从三条不同的通路来降低乳腺组织中雌二醇水平；而其代谢产物Δ4异构体可增强磺基转移酶及Ⅱ型17β羟基甾体脱氢酶的活性，促使已合成的雌二醇向雌酮转化，更减少了乳腺中雌二醇的水平。此外利维爱可显著减低乳腺癌细胞bcl－2的表达，从而促进乳腺癌细胞凋亡。在动物实验中亦证实利维爱可抑制二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的大鼠乳腺癌的发生（Compel et al. Gynecol Endocrinol 1997）。临床前研究的结果表明，利维爱似乎对乳腺组织不但不呈雌激素样活性，相反通过调节酶的活性及稳定细胞内环境的作用而起到降低乳腺局部雌二醇水平，从而降低乳腺癌发生的危险性。
2．临床资料
研究表明利维爱在临床上使用时的乳房胀痛、乳腺密度增加等副作用发生率较低。乳房胀痛发生率约2.4%，而其它HRT方案中乳胀疼有时可达17.1%。因此服用利维爱提高了病人的治疗顺应性。（Huber et al. Br J Obstet Gynaecol 2002）
在一项有240名50岁以上妇女参加的研究中，观察利维爱与其它某种HRT方案治疗一年后对乳房X线图像密度的影响。结果显示，利维爱组发生乳腺密度增加的比率为2.0％，而另一种HRT 组发生的比率为46.0％（Lundstrm et al., Am J Obstet Gynecol 2002）。因此，使用利维爱的患者就大大减少了由于乳腺密度增加而导致的无法正确检查出是否患有乳腺癌的可能性。
目前，一项关于利维爱和乳腺癌的前瞻性研究的双盲、随机、安慰剂对照的实验仍在进行中。2600名正在接受乳腺癌治疗的绝经后妇女使用安慰剂或利维爱治疗围绝经期症状，实验将分别评估药物对绝经症状的改善和接受治疗妇女的乳腺状况。治疗结果将于2005年发表。目前的中期实验结果良好。
二、利维爱对心血管系统的作用
动物实验表明，利维爱可降低动脉硬化斑块的形成。
目前正在进行一项关于利维爱的心血管方面的临床研究（OPAL）。OPAL纳入866例绝经的妇女，随机被分为空白对照、利维爱2.5mg、结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5 mg连续联合口服三组。主要观察指标为颈总动脉动脉中膜厚度，美国和欧洲的11个中心参加了该项研究，实验结果将报告于2003年。
综上所述，利维爱由于其独特的分子结构和作用机制而显示出与其他HRT药物不同的一些作用特点，尤其表现在乳腺和子宫内膜的安全性方面。因此对于广大关注HRT药物安全性的医患者而言，利维爱不失为一个理想的选择。
|
|
本站声明：凡从本站转载文章,必须标明来源为“转载自中国妇产科网www.china-obgyn.net”
文章录入：sunaj 责任编辑：sunaj |
|
上一篇文章： 绝经相关疾病激素治疗的研究进展与评估
下一篇文章： 更年期激素治疗进展——临床应用最新指南 |
| 【字体：小 大】【发表评论】【加入收藏】【告诉好友】【打印此文】【关闭窗口】 |
用户登录 
新用户注册 
网友评论：（只显示最新10条。评论内容只代表网友观点，与本站立场无关！）
