绝经相关疾病激素治疗的研究进展与评估

孙爱军

北京协和医院妇产科

迄今为止，激素治疗在处理绝经相关疾病中已应用近50年，对于其利弊的分析持续至今。特别是在WHI与   MWS（百万妇女研究）结果发表后，部分媒体的负面影响致使公众与医务工作者对该种疗法产生了怀疑，限制了激素治疗的应用。那么对于激素治疗能不能用？怎么用？是目前关心的热点问题，也是这篇文章对激素治疗绝经相关疾病研究进展及其评估的讨论的目的所在。

1.    激素治疗与更年期综合征

绝经是指女性月经永久的终止。其中雌激素缺乏是绝经相关的整个过程中的核心改变，雌激素缺乏所导致的变化主要表现在(1)绝经相关的症状与(2)中晚期组织器官变化所带来的各种并发症。

更年期综合征是绝经相关的最常见的疾病，其表现是多种多样，涉及人体多个系统、器官，每个个体皆有差异。多发生于45—55岁之间。手术绝经的妇女，在手术后2周即可出现围绝经期综合征的症状。主要表现包括 (1)精神神经症状 (2)血管舒缩症状 ⑶心血管症状。严重者可影响情绪、工作、睡眠而降低生活质量。

对于上述症状，激素治疗（HT）非常有效。特别是血管舒缩症状，治疗一周后Kupperman评分可有效的降低，是目前公认的最为有效的方法。几乎所有的观察性研究与随机对照研究（包括WHI研究）皆证实了其疗效。因此，针对要求缓解绝经相关症状的妇女，在无禁忌征的情况下，首选激素治疗。其疗效评估可通过Kupperman评分或简单询问患者潮热等症状的有无即可。针对此目的的短期应用HT风险很小。

对于治疗时间的长短，目前尚无统一的建议，一般认为使用4年以内HT是安全的，但有部分妇女在停药后又可能出现绝经相关症状，需要重新评估患者的全身状况及平衡利弊后，再决定是否进一步治疗。如果武断的停药可能反而对患者不利。

2.    激素治疗与泌尿生殖道萎缩性疾病

泌尿生殖道的各个器官是雌激素作用的靶器官，当雌激素缺乏后，可导致组织发生萎缩性改变。如阴道粘膜变得脆薄，常有毛细血管破损所致不规则点状出血，或血性分泌物。阴道上皮细胞内糖元含量减少，阴道乳酸杆菌消失，酸度逐渐降低，有利于其他病菌生长，易发生非特异性炎症，一般称为萎缩性或老年性阴道炎。

在绝经时间长后由于较久雌激素不足，提肛肌等盆底肌肉张力减低，支托子宫和膀胱的韧带以及主韧带等结缔组织失去弹性与坚韧度，阴道前壁膨出，子宫下垂，尿道周围支持组织变弱，可使尿道及膀胱移位，以致解剖关系改变，膀胱出口关闭不全，尿道后角改变。这些解剖上的改变使膀胱、尿道功能有许多异常的表现：如残余尿增加；尿频、尿急；排尿困难、灼热；尿失禁；反复发作的泌尿系感染。

老年萎缩性阴道炎、尿道炎是激素治疗的主要适应征之一，雌激素可以促进阴道、尿道上皮成熟，维持阴道上皮的足够的糖原储备，促使阴道菌群转变以乳酸杆菌为主, 降低阴道的PH值，预防病原菌向尿道移行感染。从目前的资料报道证明，HT对泌尿生殖萎缩的治疗效果是肯定的，尤其局部应用雌激素制剂，几乎无副作用发生。对于老年萎缩性阴道炎的治疗时间，开始可连续用药2～3周，后根据症状改善情况，一周给药1～2次，如症状完全缓解，可以停药。症状复现，可再次用药。

HT对于尿失禁的疗效尚不肯定，多数认为可以改善症状，但无法根治。

同时，对于有性功能减退的妇女，当阴道萎缩，分泌减少改善后，妇女的性生活也同样得到改善。

3． 激素治疗与绝经后骨质疏松症

绝经后雌激素缺乏相关的并发症中最常见、研究最多、机制相对明确的一种绝经相关疾病为绝经后骨质疏松症。通常发生在绝经后5-10年。

绝经后骨质疏松症的发生主要与以下两方面因素相关：1. 绝经前成年期获得的骨峰量的高低。骨峰量与遗传，生活方式及营养因素有关。低骨峰值者可能会早发骨质疏松症。 2. 绝经后骨丢失的速率加快。雌激素缺乏是骨丢失的重要因素。

由于绝经后骨质疏松症通常无症状，因此容易被医生与病人双方忽视。目前有效的措施是加强老年人的健康保健，定期进行骨密度测定，有助于早期诊断。骨质疏松症一旦发生，目前尚无有效的、可恢复患者骨量的药物，因此预防绝经后骨质疏松症尤为重要。绝经后骨质疏松症的预防主要针对其病因，如提高骨峰值量和预防骨的加速丢失。

激素治疗的预防作用已经被观察性研究与随机对照临床研究的证据所肯定，绝经后骨质疏松症是激素治疗的明确指征。不仅可以预防进一步的骨量丢失，也可以增加骨密度。长期应用椎体骨折与非锥体骨折的发生率明显降低。美国食品与药物管理委员会将激素治疗作为骨质疏松症的预防用药，而加拿大的骨质疏松协会的科学建议委员会将其作为骨密度低妇女的一线预防药物以及骨质疏松症的二线预防药物。疗效是肯定的。

建议在绝经早期即开始应用，一般应用5~10年以上，同时作好每年的监测和评估工作。但对于准确的疗程确定尚无一致的意见。有建议为此目的，可在绝经早期使用激素治疗，绝经中晚期换用雌激素受体调节剂或二磷酸盐类药物。

4． 激素治疗与心血管疾病

心血管疾病是绝经后妇女死亡的主要原因，显著高于癌症、脑血管疾病、肺部疾病、感染性疾病、糖尿病等等。绝经前女性的心血管疾病（CVD，cardivascular diseases）危险性低于男性，但一旦绝经发生，危险性持续、快速增加，与男性相似。这些现象提示绝经前后某些因素的改变与CVD发生相关。其中雌激素缺乏被普遍认为是其中重要的一种因素。

雌激素与CVD的关系研究为目前热点，但尚无定论。多数观察性研究认为绝经后雌激素的补充可保护心血管功能，降低发病率与病死率，其主要证据之一为雌激素使血脂代谢向有益的方面改变。雌激素补充后血浆HDL-c胆固醇水平升高，LDL与总胆固醇水平降低，甘油三脂与VLDL水平以雌激素剂量依赖关系增加，降低载脂蛋白Lp(a)水平（10～15％），增加载脂蛋白-AI水平（被认为是冠状动脉的一个保护因子）等。其二为雌激素可影响血管活性因子。如内皮素具有很强的血管收缩作用，雌激素可降低其水平；而一氧化氮（NO），可使血管平滑肌舒张，调节冠状动脉张力，雌激素可增加其局部水平。其三为绝经后性激素补充治疗可使血浆同型半胱氨酸水平下降，而该物质是冠心病的独立危险因素。

虽然众多证据显示雌激素可能对CVD 危险性有降低作用，但近期在美国进行的两项大样本的双盲、随机的对照试验给出了相反的结论。其一为HERS研究（Heart & Estrogen/progestin Replacement Study），在有子宫妇女中使用相同的雌孕激素配伍方案。其中2763名对象随机化之前均有冠心病。结果显示性激素补充总的来说对冠心病无作用，但在随机化后，第一年中明显增加危险性，最终结论为不推荐性激素补充治疗作为CVD的二级预防药物。对比以往的CVD妇女中使用激素的观察性研究，上述结果令人意外。其二为WHI研究（Women’s Health Initiative），该研究为随机对照的一级预防试验（计划8.5年完成）。自1993年至1998年间在美国40个临床医疗中心共招募了年龄在50岁到79岁间有完整子宫的绝经后妇女16608名。试验组（n=8506）每天服用1片药物，成份为结合孕马雌激素0.625mg，加醋酸甲羟孕酮2.5mg，对照组（n=8102）服安慰剂。终点指标之一为冠心病，但在经过平均5.2年的随访后，资料及安全监测委员会建议停止雌孕激素及相应安慰剂组试验，原因是统计学检验显示总指标统计表明弊大于利，提示健康的绝经后妇女不应该将联合雌孕激素疗法作为一级预防CHD的开始或继续使用。而WHI研究的单用雌激素一组结果显示，在10739名切除子宫的健康妇女中，并没有得到预想的对心脏疾病有预防作用的结果，单用雌激素随访6.8年中，并未改变心血管疾病的发生率。以下数据是上述试验的结果。

来自3个激素治疗临床试验的危险度

*资料来自WHI研究结果报道

现没有证据表明HT对已存在的心脏病有益处，但是在绝经过渡期开始应用激素似乎可以提供保护以避免更年期并发症如骨折和心脏病。目前没有RCTs来充分地评价自绝经过渡期即开始激素治疗的妇女，此结论仍然基于观察性研究和临床前研究。

在没有更具说服力的资料报道之前，激素治疗不推荐用于心脏病的一级或二级预防。具有冠心病高危因素的患者不主张HT。

5． 认知功能与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种原发性中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为痴呆综合征。该病起病缓慢，病程进行性，早期以记忆障碍为主，伴有情感和性格的该变。其病因尚不清楚，但目前认为其与遗传因素特别是痴呆家族史密切相关，与神经递质障碍、受教育程度和社会经济水平、外伤史相关，与铝可能相关。绝经对其影响并无定论，雌激素缺乏可能与AD的发生有一定联系。

证据主要来自AD 的患病率有性别差异，绝经后雌激素的显著降低，女性患AD的危险性显著高于男性。但早期的病例对照研究未能提供明确证据。近期的病例对照研究发现，接受雌激素补充的妇女在将受教育水平、年龄调整后，与未接受的妇女相比，AD 的相对危险度为0.33。使用雌激素的妇女发病年龄显著大于未使用组，提示雌激素可能推迟AD的发病。另外，在一些治疗性试验显示雌激素可明显改善认知功能，但不同研究的结果尚不一致。来自于基础研究的证据表明雌激素缺乏可能对神经元的功能和生长有影响。绝经后，雌激素水平降低可影响数个改变与AD危险性相关的过程。在WHI随机对照安慰剂研究中发现，在65-79岁的妇女中，口服雌孕激素妇女痴呆的发生率加倍，在治疗后不久痴呆危险性即增加。

支持激素治疗能够保持健康妇女的认知功能或治疗老年痴呆的临床证据较少，尚需要大样本的随机对照临床试验来验证。

目前不推荐HT用于预防老年痴呆。

6． 激素治疗相关的副作用

针对不同的治疗目的，应用激素的时间不同。随着时间的延长，出现激素有关的副作用的风险就越大。

乳腺癌

乳腺癌是绝经后妇女与临床医生最关心的一个副作用，但有关乳腺癌与激素治疗之间关系的结论尚不一致。一些观察性研究的荟萃分析显示单用雌激素可增加乳腺癌的危险性（RR 1.06－1.30）。51个流行病学研究，对原始资料的分析，其中包括52705名有乳腺癌与108411名无乳腺癌的妇女提示雌孕激素治疗与未使用者相比，危险性增加（RR1.14），但总的生存率没有差异。WHI研究结果为使用雌孕激素后相对危险性为1.26。但最近的资料显示统计分析存在偏倚。同样WMS的研究结果亦受到质疑。而且，WHI单用雌激素一组的结果显示，单用雌激素5年不增加乳腺癌的危险性。

激素治疗与乳腺癌之间的关系仍在争论中，一般认为使用5年内，相对安全。

子宫内膜癌

单用雌激素可以显著增加子宫内膜癌的危险性，加用孕激素后可显著降低其危险性，甚至低于未接受激素治疗的妇女。连续联合应用雌孕激素或周期加用10天以上孕激素足以保护子宫内膜。

血栓

观察性研究与随机对照研究显示激素治疗可能增加血栓的危险性。最新的WHI单用雌激素组的结果显示静脉血栓的危险性明显增加（每1万人中，28比21个，增加33%）。按年龄分组中，50－59岁组相对危险度为1.22(0.62-2.42)，60-69岁年龄组为1.31（0.86-2.00），而70-79岁组，为1.44（0.86-2.44）。因此，虽然，在健康妇女中，血栓的发病率相对较低，但对于有血栓病史的妇女慎用或避免使用激素治疗。

其它疾病

激素治疗可能增加胆囊疾病的危险性，但可减少结肠癌的危险性，其机制尚不清楚。观察性研究提示激素治疗对于一些疾病，如II型糖尿病，骨性关节炎与风湿性关节炎有益，但对系统性红斑狼疮，抗磷脂抗体综合征与哮喘等不利。

6．建议

根据国际绝经协会执行委员会的建议总结为以下：1. 继续目前可接受的雌激素加孕激素方案或子宫切除后妇女的单用雌激素治疗，以缓解绝经期和泌尿生殖道症状，避免骨量丢失和骨折。2. 没有新的理由强制性限制激素治疗的时间，包括武断的终止绝经过渡期开始的并且在激素治疗中持续无症状妇女的HT。⒊ 每位病人都必须就现有的资料，告知其HT的风险及收益，以便就有关继续或停用HT 做出恰当的、知情的个体化决定。⒋ 每年应进行相关系统的规则检查。⒌ 预防而不是治疗是应用激素或其替代物的整体策略中的一部分，策略包括生活模式的调整和其他预防性措施，尤其是停止吸烟和酗酒。⒍ 需要确定治疗/保护每个系统的合适有效剂量。HT的剂量和方案需要个体化。⒎ 避免口服给药的首过效应可能有益，尤其那些有静脉血栓危险因子增加的妇女。今后需要更多的，关于非口服途径长期给药的临床结局的资料。不同类型和方案的HT没有相同的组织和代谢效应，不应该归属一类。联合应用激素和其他治疗方案可能有益。