细胞色素P450 17α酶是肾上腺皮质、性腺甾体激素合成所必须的关键酶之一，它属于混合功能氧化酶类，由508个氨基酸组成，兼有17α羟化酶和17,20裂解酶两种活性。前者催化孕烯醇酮和孕酮转变为17α羟孕烯醇酮和17α羟孕酮（17α-hydroxyprogesterone, 17αP），后者使17,20位碳链裂解，形成雌激素的前体，即去氢表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）和雄烯二酮。在肾上腺，孕酮和17αP经21位、11β位、18位羟化，各形成11去氧皮质酮（deoxycorticosterone, DOC）等盐皮质激素和皮质醇。P450 17α酶的功能须黄素蛋白烟酰胺腺嘌呤去核苷酸磷酸盐（nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate, NADPH）-P450还原酶或细胞色素b5等氧化还原伴侣供给电子。17,20裂解酶与17α羟化酶的相对活性比值随NADPH-P450还原酶活性升高而升高[1]。胆固醇侧链裂解酶（CYP）17是编码P450 17α酶的基因，它位于10号染色体q24.3区， 全长5.7 kb，含8个外显子。P450 17α酶(即17α羟化酶/17,20裂解酶)缺乏症(17 alpha-hydroxylase / 17,20-lyase deficiency，17OHD)是CYP17基因突变引起的一种常染色体隐性遗传性疾病。临床患病率约为1/50 000[2]。国内文献报道的17OHD，染色体均为46,XY，为完全型17OHD[3-4]。近年来，我们收治了数例更为罕见的不完全型17OHD，其中一些染色体为46,XX，一些染色体为46,XY，现讨论如下。

一、不完全型17OHD、单纯性17,20裂解酶缺乏症的临床特点

    完全型17OHD患者典型的临床表现为青春期发现，因17α羟化/17,20碳链裂解作用受阻，导致孕酮、DOC等盐皮质激素堆积；皮质醇、性激素合成障碍。ACTH代偿性分泌增加，使肾上腺皮质增生,更加重了盐皮质激素堆积，从而引起高血压、低血钾；血肾素、醛固酮水平受抑制，一般无皮质醇水平降低的表现。性激素合成障碍可表现为46,XX，乳房及性毛不发育、原发闭经；46,XY则因睾酮合成障碍，致使外生殖器呈女性幼稚型，但因苗勒管抑制因子（mullerian inhibiting factor, MIF）合成与分泌不受影响，故无子宫及输卵管，阴道上段缺如，阴道呈盲端，患者为女性表型，腹腔或腹股沟内有发育不良的睾丸。血LH、FSH、孕酮水平升高，雌二醇、睾酮、17αP水平低下。身材较高，骨龄滯后。不完全型与完全型17OHD的主要不同点是患者具有某些雌激素或雄激素功能的表现[1]。

    二、不完全型17OHD发病的分子机制

    1988年以来，许多研究者对本症患者CYP17基因的全长8个外显子行PCR扩增测序，发现了约50种基因突变类型[1,5-6]。同时重组了突变的P450 17α酶的cDNA，转染到COS1细胞，使其表达为蛋白后，进行酶功能测定，并与野生型P450 17α酶功能进行比较，得到了许多对CYP17基因和P450 17α酶结构与功能间关系的知识，揭示了本症发病的分子机制。Yanase 等[1]报道了1例日本裔完全型17OHD患者的CYP17基因为第1外显子编码17位色氨酸为终止密码替代的纯合子、2例加拿大裔和8例荷兰裔完全型17OHD患者的CYP17基因为第8外显子编码480位4 bp重复突变的纯合子等。这些突变使P450 17α酶截短或损害了P450 17α酶与NADPH-P450还原酶的相互作用，从而完全失去活性。

Yanase等[7]还报道了1例日本裔不完全型17OHD （46,XX）患者有不规则月经，CYP17基因为第1外显子编码53或者54位苯丙氨酸编码缺失的纯合子，与野生型P450 17α酶相比，17α羟化酶活性降低到23%以下，17,20裂解酶活性降低到5%以下。可能由于仅1个氨基酸的缺失缩短了P450 17α酶蛋白的螺旋结构，从而影响了蛋白的折叠及其功能[6]。Ahlgren 等[8]报道了另1个不完全型17OHD （46,XY）患者有外生殖器性别不清，其CYP17基因有2个不同突变的等位基因:（1）第4外显子编码239位精氨酸被早终止密码替代，导致P450 17α酶截短功能丧失； （2）第6外显子编码342位脯氨酸为苏氨酸替代，与野生型P450 17α酶相比，17α羟化酶、17,20裂解酶活性皆降低到40％～45%。该患者的父亲为P45017α脯氨酸→苏氨酸（342）杂合子，临床无症状。Yanase等[1]根据这些资料估计46,XY的不完全型17OHD患者外生殖器从女性型转变为性别不清型，17,20裂解酶活性须为野生型的20%；或外生殖器从性别不清型转变为男性型，17,20裂解酶活性须为野生型的20％-50%。杨军等[6]曾报道1例20岁的不完全型17OHD患者（46,XX），临床仅有轻度高血压，阴毛稀少，月经正常，基因检测第8外显子存在F453S突变。

Geller等[9]报道了2例46,XY单纯性17,20裂解酶缺乏症患者，均有外生殖器性别不清，血压、皮质醇、电解质正常，雄激素水平低下。其中1例为16岁，乳房发育Ⅴ级、阴毛Ⅳ级，LH、FSH、17αP水平升高，DHEA水平低下。另1例仅1岁，LH、FSH、17αP水平正常，hCG试验2例17αP反应均亢进，ACTH试验无反应。CYP基因测序发现例1有第5、6外显子编码347位精氨酸被组氨酸替代，例2有358位精氨酸被谷氨酰胺替代。 与野生型P450 17α酶相比，这2个突变使17,20裂解酶活性消失了95%，但却保留了约65%的17α羟化酶活性。进而推测，347、358位于氧化还原伴侣的结合位点。可能这2个位点的突变，改变了该处的静电荷分布，使P450 17α酶不能与氧化还原伴侣结合以获得电子，而引起选择性17,20裂解酶活性丧失及双酶活性的分离。

三、不完全型17OHD的鉴别诊断与处理

    女性表型、外阴幼女型或性别不清、阴毛稀少，伴不同程度乳房发育、出现反复发作的卵巢囊肿和性腺功能低下，合并高血压、低血钾时，应考虑到本症。不完全型17OHD（46,XX）患者因原发或继发闭经、月经稀少、不育就诊于妇产科时，易与单纯性性腺发育不全、卵巢功能早衰混淆。单纯性性腺发育不全无乳房发育和月经，无高孕酮血症。卵巢功能早衰妇女早期多有数年正常的月经和第二性征发育，诊断时FSH水平>40U/L，孕激素也不升高。本组病例均显示持续高孕酮血症。临床上应常规检查血6项性激素水平，但因主观认为不可能排卵而不查孕酮，或虽已检查却对高孕酮结果未加重视而引起漏诊。实际上本症患者血清睾酮、雌二醇水平极度低下，卵巢不可能排卵，应想到类固醇合成酶缺陷引起的血清孕酮水平升高，进一步检查肾上腺功能即可明确诊断。本组患者均反复出现双侧卵巢无回声区似多囊卵巢，但性激素检查结果明确提示不是多囊卵巢综合征，最可能的原因是高孕酮或升高的促性腺激素引起的多发性卵巢黄素化囊肿。

不完全型17OHD（46,XY）患者有外生殖器性别不明时，应与不完全型雄激素不敏感综合征、21羟化酶缺乏症鉴别。不完全型雄激素不敏感综合征患者血清睾酮水平应相当于或高于正常男性水平，血压、ACTH、17αP、K＋均正常。21羟化酶缺乏症46,XX患者有明显男性化征，46,XY者有男性假性性早熟征；两者血清孕酮、17αP、睾酮水平均升高，骨龄提前。 主诉高血压时应与原发性醛固酮增多症、嗜络细胞瘤鉴别，此两病均无性腺功能低下，前者肾上腺CT常可见占位性病变，后者儿茶酚胺及大血管影像检查异常。至于如何鉴别“完全型”、“不完全型（包括17α羟化酶和/或17,20裂解酶缺乏）”、“单一性（包括单一的17α羟化酶或17,20裂解酶缺乏）”3类不同的17OHD，本组患者仅从临床表现、性激素水平判断，未进行精确的CYP17基因分析和酶功能测试。

治疗上有高血压、低血钾者应用小剂量糖皮质激素治疗。本组病例显示血压、ACTH、17αP、ALDO均下降。血K＋、PRA均升高，但孕酮不下降，雌二醇、睾酮水平不升高，无月经来潮；双侧卵巢无回声区持续存在，说明患者存在固有的酶缺陷无法通过药物纠正。46,XX患者只能用雌孕激素替代疗法诱导人工月经周期。治疗过程中须监测相关激素水平变化、体重变化，以调整地塞米松或强地松的剂量，防止不良反应。对卵巢囊性肿块可随诊观察，除非有囊肿破裂、扭转等急诊情况，否则不必手术。46,XX患者几乎无生育可能，必要时可考虑辅助受孕。46,XY患者应常规切除双侧睾丸，以防癌变；按女性生活者外阴适当整形。补充雌激素改善女性特征，减少骨量丢失。

总之，不完全型17OHD是一种极为罕见的先天性肾上腺增生，临床上出现月经异常、性发育幼稚、反复发作的卵巢囊肿或外生殖器性别不清时应考虑鉴别此症。此时，高孕激素血症是避免漏诊的重要线索。

参考文献

1.  Yanase T, Simpson ER, Waterman MR.  17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency: from clinical investigation to molecular definition  Endocr Rew 1991,12:91-107

2.  Grumbach MM, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In: Williams Textbook of Endocrinology. 8th ed. 1992: 853-951.

3.  张祖俊，于宗和，池芝盛等。17α羟化酶缺乏症3例报告。中华内科杂志，1983，22：565-567

4.  郁琦，王含必，何方方。17α羟化酶缺乏症13例临床分析。中华实用妇科与产科杂志， 2004，20：656-658

5.  Yanase T. 17α-hydroxylase/17,20-lyase defects. J Steroid Biochem Molec Biol 1995, 53: 153-157

6.  杨军，李小英，俞放等。偶发高血压、双肾上腺增生。中国医学论坛报，2006年4月20日，22版。

7.  Yanase T, Kagomoto M, Suzuki S, et al. Deletion of a phenylalanine in the N-terminal region of human cytochrome P-45017α results in partial combined 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase deficiency. J Biol Chem 1989, 264:18076-18082

8.  Ahlgren R, Yanase T, Simpson ER, et al. Compound heterozygous mutation (Arg239→stop, Pro342→Thr) in the CYP17(P45017α) gene lead to ambiguous external genitalia in a male patient with partial combined 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase deficiency.  J Clin Endocrinol Metab 1992, 74:667-672

9.  Geller DH,Auchus RJ, Mendonca BB, et al. The genetic and functional basis of isolated 17,20-Lyase deficiency.  Nature Genetics 1997,17:201-205