人的骨量，即骨矿含量取决于年轻时获得的骨量峰值及以后的骨丢失，许多因素可以影响骨量，包括遗传、营养、锻炼等，性激素对骨量起着重要的作用。女性的骨量一般在25～35岁达峰值。通常以骨密度（bone mineral density, BMD）表示骨量。完全型雄激素不敏感综合征(complete androgen insensitivity syndrome，CAIS) 患者的染色体为46,XY，性腺为睾丸，分泌的性激素为男性的正常水平。由于雄激素受体的异常，导致雄激素的效应全部丧失，患者按女性生活^[1]。CAIS为研究性激素对骨的作用提供了一个极好的天然模型。本研究回顾性地总结和分析了我院诊治的CAIS患者的骨密度特征，并分析了雌激素和雄激素在骨量的获得与维持中可能发挥的作用。

                                      临床资料与分析

一、研究对象

自1976年3月至2004年7月28年间，北京协和医院妇科内分泌门诊共诊治CAIS 患者33例，均有较完整的临床资料，其中有骨密度测定的患者14例。14例患者手术切除性腺的年龄为6～39 岁，平均24.8 岁。14例患者均无发生骨折的报告。14例患者均经定期随诊，最长的随诊时间14年。

二、临床表现与体征

14例患者均为原发闭经，平均身高为165.8 cm,高于正常女性的平均身高；平均体重为53.1 kg，平均体重指数为19.3（为女性正常范围）。患者表型为女性，阴毛及腋毛无或稀发，乳房发育但乳头发育稍差；外生殖器均呈女性，阴蒂不大，大小阴唇发育幼稚，阴道呈盲端，无子宫颈和子宫，双侧性腺位于盆腔、腹股沟或大阴唇。所有患者的性染色体均为46,XY，血清睾酮、雌二醇均为成年男性的正常范围，但明显低于成年女性的正常范围。

三、治疗

14例患者均行双侧性腺切除术，术后病理检查均报告为睾丸。为维持女性生理特征，患者术后均行激素补充疗法，每日分别服用替勃龙（商品名：利维爱）1.25～2.5 mg或结合雌激素（商品名：倍美力）0.3～0.625 mg或炔雌醇3.5～5μg。其中1例患者，因术后上述药物治疗后骨密度恢复不满意，每日另外服用阿仑膦酸钠（商品名：固邦）10 mg。

四、骨密度测定

采用美国Lunar 公司生产的DPX-L 型双能X线骨密度仪(DXA)测定骨密度。测量部位为腰椎和右侧股骨颈，腰椎和右侧股骨颈的测定变异系数分别为1.1 %及1.7 %。同时测量患者的身高、体重及体重指数。由于CAIS患者均按女性生活，故同时计算CAIS患者的骨密度与年轻成年女性骨量平均值比较的标准差（T分，T分>-1分为骨量正常，T分为-1～-2.5分为骨量减少, T分<-2.5分为骨质疏松）；并计算CAIS患者的骨密度与同年龄组女性骨密度平均值比较的标准差（Z分，Z分对预测骨折风险有一定意义，Z分<-2.0分时，可能提示骨质疏松有继发原因，临床需要寻找骨密度下降的原因）。14例患者测定骨密度时的年龄为14.4～39.3 岁，平均25.3 岁，共测定骨密度22次。14例患者与正常男性及女性的骨密度值^〔2,3〕的比较，均采用t 检验。

1. 性腺切除术前骨密度：14例患者中，10例患者在手术前行骨密度测定，其腰椎_2-4及股骨颈平均骨密度值，以及T分、Z分与正常男性及女性的比较结果，见表1，2。10例患者中，除1例年龄为22岁的患者术前腰椎_2-4 骨密度为正常外，其余9例的骨密度均低于正常男性及女性，而且以年龄20～29岁的6例患者的骨密度降低最为明显，与正常男性和女性比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；其T分及Z分也均低于正常男性及女性。10例患者中，股骨颈骨密度值较正常男性及女性均有降低者5例,但其平均骨密度值，仅有年龄为20～29岁的患者与正常男性比较，差异有统计学意义（P ＜0.05＝）。10例患者腰椎_2-4骨密度较股骨颈骨密度明显降低。

2. 性腺切除术后骨密度：7例患者在手术后0.5～14年（20～23岁）进行过12次骨密度测定，其中3例于术前进行过骨密度测定。其腰椎_2-4及股骨颈平均值骨密度，以及T分、Z分与正常男性及女性的比较结果，见表3。7例患者中，腰椎_2-4平均骨密度明显降低，与正常男性及女性比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；其T分和Z分也均低于正常男性及女性。7例患者的股骨颈平均骨密度值也有所降低，与正常男性及女性比较，差异均有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05）；但其T分和Z分无明显降低。

表3  术后测定骨密度患者与正常男性及女性骨密度值比较( ±s)

类别	腰椎2-4	股骨颈
正常男性(g/cm2)	1.17±0.15	1.06±0.17
正常女性(g/cm2)	1.17±0.10	0.97±0.14
CAIS患者(g/cm2)	0.95±0.06*	0.91±0.08#☆
术后Z分（分）	－2.0±0.4	－0.3±0.7
术后T分（分）	－1.4±0.4	0.1±0.7

注：* 与正常男性和女性腰椎2-4比较，P＜0.01  # 与正常男性股骨颈比较，P＜0.01

☆ 与正常女性股骨颈比较，P ＜0.05

        讨   论

  一、雌激素及雄激素对骨量的重要作用

有大量研究证实，在女性骨量峰值的获得与维持中，雌激素起着关键的作用^[4]。也有报道显示，在雌激素受体或芳香化酶缺陷的男性青春期，缺乏生长加速；在男性成年期，可发生严重的骨量低下^[5,6]，提示雌激素在男性骨量峰值的获得与维持中也起着关键的作用。有研究报告，在成骨细胞中存在雄激素受体，并且在培养的细胞中，双氢睾酮可增加雄激素受体蛋白的表达^[7]，说明雄激素对骨量峰值的获得与维持也有重要的作用，缺乏雄激素的作用，将导致无法获得正常的骨量。此外，有研究发现，雄激素水平下降会导致血清骨化三醇水平的下降和肠道对钙吸收的减少，进而影响骨量^[8]。

从遗传学研究分析，CAIS患者应为男性，其表型虽为女性，但其雌二醇明显低于女性的正常范围。CAIS患者骨的生理和病理变化，主要反映了单纯雌激素对骨的作用，其与正常女性骨密度的差异，显示了女性体内雌激素不足和雄激素缺乏对骨量的影响；其与正常男性骨密度的差异，则提示正常男性体内雄激素对骨量峰值的获得与维持中所发挥的作用。CAIS是临床较为罕见的疾病，目前国内尚无有关CAIS患者骨密度的研究报告，国外也仅为少数病例报告。本研究报告的14例CAIS患者诊断明确，选择腰椎_2-4 及股骨颈两个部位的骨密度值作为观察及分析的指标，是因为这两个部位骨密度重复测定的结果精确度较高。

二、CAIS患者性腺切除前的骨密度特征

本研究结果显示，性腺切除前，90%的CAIS患者的腰椎_2-4 骨密度低于正常女性，其中以20～29岁的6例患者的骨密度降低最为明显，并有骨量减少且低于同龄女性；50%的CAIS患者的股骨颈骨密度降低，但仅有20～29岁患者的骨密度值与正常男性有差异。以上结果提示，骨也存在对雄激素的不敏感效应，造成骨峰值下降。本研究结果显示，腰椎_2-4骨密度下降较股骨颈更为明显，此结果与国外有关报道^[9]一致。椎体是以小梁松质骨为主的部位, 而股骨主要是由皮质骨构成。当性激素不足时，首先是代谢较快的小梁松质骨的骨盐丢失而导致骨质减少。另外，腰椎_2-4骨密度下降较股骨颈更为明显的结果也提示，雄激素的作用对小梁松质骨比对皮质骨更为重要。

三、CAIS患者性腺切除后应用性激素补充疗法的重要性

由于绝大多数CAIS患者的社会性别为女性，因此，对CAIS患者应行双侧性腺切除术，术后应应用性激素补充疗法，以维持患者的女性第二性征并防治性激素缺乏所引起的并发症。本研究有1例患者，6岁时在外院行双侧性腺切除术后未应用性激素补充疗法，20岁时骨密度检查发现骨量减少（T分为-1.9分），明显低于同龄正常女性（Z分为-2.6）。但本研究结果还提示，即使双侧性腺切除术术后应用常规剂量的性激素补充疗法，也仍存在部分患者骨密度继续下降或不能恢复到正常同龄女性水平的问题，是否因性激素的剂量不足所引起^[9]，或为其他原因，目前尚不清楚。本研究中患者术后应用结合雌激素的剂量为每天0.300～0.625 mg。以往的研究报告^[10]，对绝经后或卵巢早衰的妇女，结合雌激素的剂量每日0.300～0.625 mg，长期服用，即可维持骨密度的水平，甚至增加骨密度。另有文献报道，每日服用结合雌激素1.25 mg，对维持CAIS患者腰椎骨密度的效果要远好于每日0.300 mg。结果提示，CAIS患者服用的雌激素剂量应比通常用于防治绝经后骨量丢失的剂量要大 ^[11]。但也有研究报道，单纯应用雌激素及增加雌激素的剂量，均不能明显增加骨密度。结果提示，雌激素的应用不能替代雄激素对骨量维持的作用^[12]。目前，我们正在进行一项对CAIS患者采用术后应用雌激素加用阿仑膦酸钠以改善骨密度、防止骨量下降的前瞻性研究。

四、CAIS的患者应积极预防骨质疏松及骨折的发生

本研究的14例患者中，虽多数患者有不同程度的骨量减少，但尚无一例发生骨折。可能与本研究患者的年龄较轻有关。有研究报道，骨密度每降低1个标准差，以后发生骨折的危险将增加2～3倍。因此，对于可疑CAIS的患者，应及早诊断，如发现骨密度下降，应采取积极的治疗和预防措施；并应于术后应用性激素补充疗法的过程中，密切随诊观察骨密度的变化，及时发现和纠正骨量减少，并适时辅以其他有关治疗，以防止骨质疏松及骨折的发生。同时应鼓励患者积极、适当地参加体育锻炼，以增加骨的强度。

总之，本研究结果显示，CAIS患者，尤其是腰椎部位均有不同程度的骨量下降。由于CAIS患者的雌激素低于正常女性范围，因此，患者骨量减少反映的是雌激素不足及雄激素作用丧失所导致的骨量变化。提示雌激素和雄激素在骨量的获得和维持中缺一不可^[13,14]。

 

          参考文献

 

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5         Smith EP, Boyd J, Frank GR, et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen receptor gene in a man. N Engl J Med,1994, 331:1056–1061.

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8         Francis RM, Peacock M, Aaron JE, et al. Osteoporosis in hypogonadal men: role of decreased plasma 1,25-dihydroxyvitamin D, calcium malabsorption and low bone formation. Bone, 1986, 7:261-281.

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