雄激素不敏感综合征(Androgen Insensitivity Syndrome，AIS)  临床较为少见，占原发闭经的6%~10%^[1]，发病率为出生男孩的1/64,000~1/20,000^[2]。其染色体为46,XY，性腺为睾丸，由于雄激素受体的异常，导致雄激素的正常效应全部或部分丧失而出现多种临床表现，可从完全的女性表型到男性表型仅有男性化不足或不育。以后临床根据患者有无男性化表现，将AIS患者分为无男性化表现的完全型(Complete AIS，CAIS)和有男性化表现的不完全型(Incomplete AIS，IAIS)两大类。

以往少见有中国CAIS患者的临床特征研究报告，本文回顾性地分析和总结了北京协和医院诊断的CAIS患者的临床特征与变异，目的在于提供中国CAIS患者的基本特征，以便于增加对CAIS的认识，并为CAIS的诊断和鉴别提供线索。

                  

1    临床资料与方法

1.1      一般资料    从1976年3月至2002年2月，26年间我院妇科生殖内分泌组共诊治有较完整临床资料的CAIS患者28例。其中测定血睾酮23例，雌二醇21例，黄体生成素(LH)23例，卵泡刺激素(FSH)22例，催乳激素(PRL)13例。28例患者中，25例行双侧性腺切除术；1例双侧性腺位于大阴唇，不愿行性腺切除，行双侧性腺活检；2例失访。

1.2      方法    仔细询问病史和家族史，进行全面细致的全身检查。所有患者均取外周血进行淋巴细胞染色体核型分析，多数患者取清晨空腹血通过RIA法和EIA法测定外周血睾酮、雌二醇和LH 、FSH、PRL水平，试剂由WHO和拜耳公司提供，批间误差小于15%，批内误差小于10%。其中10例患者进行了雄激素受体的基因分析。所有手术标本均行病理检查。 

 

2    结果

2.1    临床特征    28例患者就诊年龄平均(21.39±4.67)岁，其中已婚8例，其余均小于21岁。20例因原发闭经就诊、6例因原发闭经合并腹股沟或大阴唇疝就诊、2例（分别为6岁和13岁）因单纯腹股沟或大阴唇疝而就诊。其中6例(21.4%)患者幼年曾有腹股沟或大阴唇疝手术史。去除2例青春期前患者后，成年患者的身高平均为(166.67±3.81)cm,体重平均为(55.03±8.28)kg。临床表现较为一致，所有患者均为女性表型，阴毛、腋毛稀少或缺如，除1例6岁患者无乳房发育外，余均有乳房发育，但乳头发育稍差。外生殖器均呈女性，大小阴唇发育幼稚，阴蒂不大，阴道呈盲端，深度平均为(5.76±1.64)cm，无宫颈。性腺以腹股沟(48.2%)和盆腔(35.7%)内常见，大阴唇内(16.1%)亦不少见，左右性腺的位置无明显差异，详见表1。2例患者的父母系近亲结婚，1例患者姑姑有可疑病史（原发闭经、无阴道、染色体不详）。

表1    CAIS患者的性腺部位

性腺部位	右侧性腺(例)	左侧性腺(例)
腹腔	10	10
腹股沟	14	13
大阴唇	4	5

 

2.2    实验室检测    所有患者的染色体核型均为46,XY。与正常男性相比，4例睾酮升高，13例正常，6例低下(占26.1%)（其中4例显著低下，睾酮2.1~5.1 nmol/L)。4例雌二醇升高，13例正常，4例低于正常。仅1例LH在正常范围，其余22例均升高。6例FSH正常，其余16例升高。PRL仅1例低于正常，其余12例均正常，详见表2。对10例患者的雄激素受体基因分析，发现3例在外显子5上R741位、R751位、R752位分别发生点突变形成提前终止密码，另1例在内含子7与外显子8拼接处(R869位)插入AT两个碱基^[3]。

 

表2  CAIS患者的激素测定结果（与正常男性相比）

	升高例数(范围)	正常例数(范围)	低下例数(范围)
睾酮(正常13.0‑33.0nmol/L)	4(36.4~88.5)	13(13.4~27.9)	6(0.2~12.7 )
雌二醇(正常70.0‑190.0pmol/L)	4(216.5~254.0)	13(76.0~172.5)	4(18.0~47.7)
LH (正常2.5~9.8 IU/L)	22(11.5‑49)	1(7.66)	－
FSH (正常1.2~5.0 IU/L)	16(6.8~40.2)	6(2.0~4.7)	－
PRL (正常110.0~510.0 mIU/L)	－	12(116.6~508.8)	1(63.0)

 

2.3    病理结果    26例患者的性腺均为发育不良的睾丸组织，其中5例（占19.2%）发现睾丸有肿瘤（2例为多发性支持‑间质细胞瘤，另3例为支持细胞腺瘤）。5例（占19.2%）有苗勒氏管残迹（始基子宫）。3例（占11.5%）有较大的睾丸鞘膜积液（直径4～12cm，无肿瘤）。

 

3    讨论

3.1    CAIS的临床特征和鉴别诊断    本文28例CAIS患者诊断明确。就诊年龄平均（21.39±4.67）岁， 26例是在青春期后因原发闭经就诊，性腺位于盆腔的35.7%、腹股沟48.2%、大阴唇内16.1%，其中6例(21.4%)患者幼年曾有腹股沟或大阴唇疝手术史。这些提示，由于CAIS患者早期除性腺位置异常外，无其它明显异常表现，故就诊较晚，早期诊断亦较困难。所以在新生儿时期，应注意检查腹股沟和大阴唇内的包块，结合染色体的检查，以早期发现AIS患者；同时在行“女孩”“疝”手术的时候，应特别注意AIS的可能，以便及早明确诊断、定期随诊，并警惕睾丸肿瘤的发生，Hughes等^[4]报告，在儿科有腹股沟疝而手术的“女孩”中，AIS的发生率为1.2%。成年患者的身高平均为（166.67±3.81）cm，高于中国成年女性的平均身高，与成年男性的平均身高近似^[5]。在CAIS中由于雄激素的受体异常^[6]，导致雄激素的正常效应完全丧失，故而所有患者均有雄激素缺乏的表现，如雄激素依赖的阴毛与腋毛缺乏或稀少，并表现为女性体型，缺乏男性化表现。到达青春期后，乳房由于缺乏雄激素的对抗作用，受正常或升高的雌激素影响可导致男子女性化乳房的发育，表现为乳房发育好，但乳头发育稍差。在胚胎发育过程中，阴道上段来自双侧苗勒氏管，下段来自泌尿生殖窦。CAIS中睾丸支持细胞分泌的苗勒氏管抑制因子(MIF) 抑制双侧苗勒氏管分化形成阴道上段，泌尿生殖窦由于缺乏双氢睾酮的刺激而自动形成阴道下段，表现为盲端阴道，本研究显示此类患者的盲端阴道深度平均为（5.76±1.64）cm，不影响性交，故患者在到达成年后均可正常结婚，但无生育机会。

CAIS应注意与46,XY单纯性腺发育不全和46,XY的17α羟化酶缺乏鉴别，它们有类似的表现，其鉴别方法见表3。

 

表3  CAIS的常见鉴别诊断

	CAIS	46,XY 单纯性腺发育不全	46,XY 17α羟化酶缺乏
原发闭经	＋	＋	＋
乳房发育	＋	－	－
阴、腋毛	－	－	－
外生殖器	女性	女性	女性
阴道	盲端	有	盲端
宫颈	无	有	无
子宫	无	有	无
人工周期出血	无	有	无
性腺	睾丸	条索状	睾丸（发育不全）
染色体	46,XY	46,XY	46,XY
雄激素	正常或升高	低下	低下
雌激素	正常或升高	低下	低下
hCG刺激试验	有反应	无反应	无反应
高血压	无	无	有
低血钾	无	无	有

 

3.2    CAIS的激素改变    在CAIS中，由于下丘脑‑垂体系统中睾酮受体缺陷， 导致睾酮对下丘脑‑垂体系统的负反馈异常而导致LH水平升高，升高的LH又刺激睾丸增加睾酮和雌激素的分泌^[7]，因而通常AIS中睾酮和雌二醇在正常男性水平或高于正常男性。本文发现多数CAIS患者(73.9%)的结果是支持这一推论的。但确有诊断明确的6例(26.1%)CAIS的睾酮低于正常男性（其中4例显著低于正常男性，经复查仍显著低于正常，其中1例患者的雄激素受体基因分析，发现在内含子7与外显子8拼接处插入AT两个碱基^[3]）。提示CAIS中很有可能合并存在雄激素本身的水平下降，并非如国外所报道的AIS中睾酮均正常或升高^[8]。睾酮水平低下的可能原因有：(1)长期升高的LH可能导致睾丸间质细胞的LH受体下降，即间质细胞LH受体发生下调节，引起睾酮继发性合成障碍；(2)存在LH不敏感；(3)睾酮合成过程中有关酶的缺乏。为了解CAIS是否确实合并存在睾丸合成睾酮障碍，应在今后的工作中进一步观察和研究，并注意通过复查和hCG刺激试验等加以证实。

3.3    AIS中肿瘤的发生与苗勒氏管遗迹     发育不全或下降不良的睾丸容易发生肿瘤已成为共识，CAIS中长期升高的LH亦可刺激睾丸的间质细胞增生并进而发生肿瘤^[9]。Scully^[10]报道AIS中总的肿瘤发生率为6‑9%，低于46,XY