女童及青春期少女常见生殖内分泌疾病的诊治及预防

 北京协和医院妇产科    张以文 

一青春发育异常

（一）女性同性性早熟症

[定义]：女童8岁前出现女性性征发育, 或10岁前月经初潮。

 [病因与分类]：大致分为两类：

1         真性或依赖于GnRH性性早熟：因中枢神经系统(CNS)下丘脑-垂体-卵巢轴过早激活，所致。其过程与正常青春发育相同。引起过早激活的原因有：

（1）       特发性或体质性性早熟症：其原因未阐明。

（2）       脑性性早熟症：较少见。如下丘脑后部灰结节错构瘤、颅咽管瘤等。其他

CNS异常如放疗或外伤、炎症、脑积水、蛛膜下囊肿等。有报道真性性早熟症中，60%为特发性，16%为下丘脑错构瘤，其余为其他CNS异常。

（3）       先天性肾上腺皮质增生症：若在4-8岁后才治疗，则解除了雄激素对中枢的

反馈抑制后，可引起GnRH、Gn分泌增加及真性性早熟。

（4）       原发性甲状腺功能低减：因过高的TSH对FSH受体的交叉作用而引起，此

类病人有高泌乳素血症及泌乳，无生长加速。

2假性或不依赖于GnRH性性早熟：因外周来源的雌激素过早分泌引起。其原因有：

  （1）卵巢多发性滤泡囊肿：最为常见。正常4~8岁女童尸检及B超声检查时，可观察到卵巢多发性微囊，直径<9mm，时现时消，常无功能,可能是卵巢对青春前脉冲式GnRH分泌的正常反应。有时这种无功能的卵巢滤泡可转变为自主性分泌雌激素的滤泡囊肿，引起假性性早熟。机制尚不清楚。

（2）卵巢分泌雌激素肿瘤（颗粒细胞瘤、性母细胞瘤等）、肾上腺分泌雌激素瘤。

（3）接触外源性雌激素。

(4)McCune-Albright 综合征：由三联征组成，即一个或多个内分泌腺自主性功能亢

进（最常见是卵巢自主性黄素化滤泡囊肿所致假性性早熟）、多发性骨纤维异样增殖及边缘不整齐的皮肤咖啡斑。病因为细胞膜受体偶联的激动型鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α基因突变.

3乳房早发育：为正常青春发育的一种变异, 也有将其归入“假性性早熟症”中。可能

与垂体FSH水平不规则波动或靶器官过度敏感有关。为自限性病，有报道对本症患儿随诊3-5年，57%病情无改变，32%乳房发育消退，11%乳房发育有进展，但无青春发育的其他症状。但也有报道其中14%为真性性早熟症的早期。

[临床表现]

真性性早熟症患儿有高雌激素血症表现，乳房发育、小阴唇增大、色素沉着；阴道粘膜成熟改变，细胞学涂片(V片)成熟指数(MI)右移，月经初潮提前。阴毛常不提早出现。肛查及B超检查可见到双侧卵巢及子宫增大，卵巢内有多个较大的滤泡囊肿。可有排卵及生育能力。但性心理成熟不提前。患儿身高增长过早加速，骨龄超前致使骨垢闭合提早，使最终身高可能较矮。病程进展可快可慢。脑性性早熟症还可有神经系统的症状。

假性性早熟症也有上述高雌激素血症表现，也会出现生长加速及骨龄提前。但无排卵

及生育能力。肛查及B超检查可能发现卵巢肿物。外源性性早熟症可能追问出含雌激素物质的接触史，双侧乳晕着色明显。McCune-Albright 综合征患者可观察到皮肤咖啡斑及骨骼局部膨隆或畸形、X线检查可见不规则密度低减区。

乳房早发育可为单侧或双侧，无阴道流血。其雌激素升高为一过性,临床上可检测不到,

病程不进展，不影响生长。

[病因诊断]：

首先应与乳房早发育、其他原因引起的阴道流血（炎症或外伤、阴道异物、阴道宫颈肿瘤）相鉴别。确定为同性性早熟症后应鉴别其病因位于中枢，还是外周？

应详细询问症状出现时间、有无诱因、进展情况；既往头部外伤、惊厥史。检查身高、皮肤咖啡斑、乳房及阴毛Tanner分期、腋毛、外阴发育、盆腔有无肿块等。V片、骨龄、盆腔超声检查皆可能有帮助。血FSH、LH、E2基础水平测定价值有限。GnRH兴奋试验LH、FSH反应有助于鉴别病因。LH优势型反应可肯定卵巢轴已激活。FSH优势型不肯定卵巢轴未激活，应随诊进展，假性性早熟症GnRH兴奋试验反应低下。

[处理]：

真性性早熟症：应行头颅核磁显象（MRI）检查，若有占位病变，应请神经外科处理；若无占位病变及其他脑内疾病的证据，应诊断为特发性性早熟症。

特发性性早熟症过去用合成孕激素治疗，可达到抑制性征发育、月经来潮的目的。常用的制剂有醋氯地孕酮2mg/d、左炔诺孕酮2-4mg/d。但不能抑制骨骼发育提早，不改善身高；长期使用可能影响肝脏，某些合成孕激素还可能有雄激素的活性，故应用最小有效剂量。80年代后长效GnRH激动剂成为更好的治疗选择。已有的制剂有：亮丙瑞林（抑那通）、曲普瑞林（达必佳或达菲林）等,每4周注射1次，每次3.75mg; 年龄小于6岁者剂量可减半。用药初期有短暂的垂体兴奋期，约2-4周后转为抑制，临床可见到性征减退，月经停止，生长及骨成熟速度减慢，最终身高可获改善。约11岁时可停药，约1年后月经初潮，以后排卵生育功能皆正常。不规则用药会起相反的作用；故应监测症状、血E2水平、身高、骨龄、必要时重复盆腔B超、GnRH兴奋试验。少见的不良反应为过敏反应。

假性性早熟症：根据病因采用针对性处理，如切除肿瘤、切断外源性雌激素接触。原发性卵巢多发性滤泡囊肿可用合成孕激素治疗，少数情况下也可在腹腔镜下剔除囊肿。McCune-Albright综合征则需用芳香化酶抑制剂或合成孕激素治疗。骨骼病变尚无有效治疗。乳房早发育则只需观察随诊。注意除外真性性早熟的可能性。

心理治疗：对患儿及家长进行耐心解释，解除顾虑或焦急心情，积极配合治疗；并应对患儿进行一定的保护，避免受到性骚扰。

（二）青春发育延迟及性幼稚

[定义]：指女孩13岁后未出现乳房发育或15岁无月经初潮。性幼稚是指永久性的性征及性器官不发育。

[病因及分类]根据其病因可分为以下三类：

    1. 体质性或特发性青春发育延迟：由于下丘脑GnRH脉冲分泌、卵巢轴功能延迟激活。身高较矮，骨龄延迟，但与身高及生长速度相符。GnRH刺激后为青春期前反应。一旦骨龄达到12～13岁时，会自然出现正常的青春发育,达到性成熟和正常成人的身高。患儿的父母或姊妹青春发育可能亦迟。

    2. 低促性腺激素性性腺功能低下   由于GnRH脉冲分泌相对或绝对量不足；或GnRH分泌的幅度与频率异常。

（1）CNS疾病：肿瘤如颅咽管瘤、松果体瘤、异位松果体瘤、泌乳素瘤等。常伴有一种或几种垂体促激素的缺乏、头痛、视野缺损、生长障碍、骨龄延迟；CT 或MRI能发现占位病变。可经蝶或开颅行外科手术切除，术后配合放疗。   其它CNS疾患如感染、损伤、先天畸形或头部放疗后。

     (2) 孤立性促性腺激素缺乏：患者不伴有其它垂体激素的异常。表现为类宦官体型。Kallmann’s 综合征较为较常见。常伴有嗅觉障碍和其它畸形。该病是一种非均一性的遗传病，有KAL1基因的突变。可为常染色体显性、隐性遗传或X性连锁遗传。

    (3) 特发性垂体GH缺乏症：2/3患者由于下丘脑GHRH缺乏引起。约50%患儿有围产期异常如臀位出生及出生后窒息。MRI可见垂体萎缩或垂体柄断裂。表现为生长障碍、青春延迟。

(4) 功能性促性腺激素缺乏：严重的全身和慢性消耗性疾病及营养不良等均可能发生青春延迟。甲状腺功能低下和柯兴氏症亦常与青春延迟有关。

    神经性厌食：常见于执意减肥或精神紧张型女孩。患者厌食或食欲过胜。有严重的低体重、低体温、低血压、畏寒、运动过度、情绪紧张等。性格内向，行为有强迫性。有青春延迟、原发或继发闭经。  病理生理：包括神经内分泌代谢异常，精神心理异常及营养不良。卵巢轴功能低下。肾上腺轴活性增强，过多分泌的考的松，甲状腺轴的变化是低T3综合征。血IGF-1水平减低、生长激素可能升高。

    高强度运动员或芭蕾舞演员等，因运动量大，体脂过少，其青春发育、月经初潮均较同龄女孩晚。其他如青春期前高泌乳素血症、青少年吸毒亦可导致青春延迟。

    3. 高促性腺激素性性腺功能低下 

（1）Turner’s综合征有X染色体数目或结构异常。发生率约为1/2000-2500活产女婴。卵巢呈条索状，缺乏卵泡及雌激素分泌，性幼稚。常有躯体畸形，如身矮、颈蹼、多面痣、桶状胸、肘外翻等。

（2）46,XX 和46,XY单纯性腺发育不全：患者女性外表及内外生殖器，性征不发育且原发闭经。性腺均为条索状。46,XX单纯性腺发育不全是常染色体的隐性遗传。46,XY单纯性腺不全是X-性连锁遗传，亦有少数是常染色体隐性遗传。由于有Y存在，其发育不全的性腺发生肿瘤的危险大大增加。

（3）青春发育前的卵巢早衰、幼年时切除卵巢或卵巢部位放疗或化疗损害。

[青春发育延迟与性幼稚的诊断]

女孩已过13岁无性征发育，或性征开始出现后5年仍无月经来潮，应进行FSH、LH及E2测定。若FSH及LH水平升高，则表明病因在性腺。此时核型的检查十分必要。

    低促性腺激素性性腺功能低下与体质性青春延迟的鉴别诊断有时比较困难。详细的病史身高体重测定，性征发育的期别，注意排除心、肺、肾及胃肠疾患。检查LH、FSH、GnRH兴奋试验、骨龄、头部CT 或MRI、盆腔超声检查。如仍不能鉴别时，随诊观察一段时间很有必要。

[青春发育延迟与性幼稚的治疗]

体质性青春延迟原则上只须观察随诊，当骨龄达到13岁后，自然会开始正常青春发育

对性幼稚，应按下述原则治疗。

    1. 病因的去除和纠正  CNS肿瘤或疾患可酌情手术抑或非手术治疗。功能性促性腺激素低下是可以纠正和调整的。如改善营养状态，应鼓励其进食，增加体重；对甲状腺功能低下则应纠正甲低；治疗柯兴氏综合征及高泌乳素血症等内分泌异常；严禁青少年吸毒等。

    2. 性腺功能低下的治疗      

1）低促性腺激素性的性腺功能低下的治疗有以下几种：

    雌孕激素替代：促使第二性征发育，诱导人工月经。

    促生育：    GnRH脉冲治疗 、人绝经后促性腺激素、溴隐亭

    2）高促性腺激素性的性腺功能低下只能用雌孕激素替代治疗。Turner’s综合征应在骨龄13岁后开始应用。有Y染色体存在的性腺发育不全，应尽早行性腺切除。

    3．生长激素（GH）治疗：对于身材矮小的性腺功能低下者，或已明确有GH缺乏的患者，应尽早应用GH治疗。在应用GH治疗期间不要同时应用雌激素

二．无排卵性功能失调性子宫出血

[定义]：指非全身及生殖系统器质性疾病所引起的异常子宫出血.青春期发病者为无排卵型，占功血的70～80%。

[病因与病理生理]:下丘脑-垂体对雌激素的正反馈反应尚未建立。月经初潮后1-5年无排卵月经的发生率为50%-20%。如果此时受到过度劳累、应激等刺激，或肥胖、胰岛素抵抗等遗传因素的影响，就可能引起功血或多囊卵巢综合征（PCOS）。   患者卵巢内卵泡发育不规则，血雌激素水平呈不规律的波动;不诱导血LH峰；无黄体形成,孕酮水平低下，使子宫内膜持续增殖甚至增生,出现不规律脱落，发生雌激素撤退或突破性出血，而引起出血增多或持续不断、不可预计。

[临床表现]:出血类型决定于血清雌激素水平及其下降的速度，出血量可少可多，持续与间隔时间可长可短，病程缠绵。同时可有贫血、多毛、肥胖、泌乳等。一般不伴有痛经。盆腔检查正常。BBT单相型。血清E2浓度相当于中、晚卵泡期水平，无周期性变化。P浓度＜3ng/ml。单次 LH及FSH水平正常或LH/FSH比值过高，周期性高峰消失。子宫内膜活检病理检查可呈增殖、单纯增生、复合增生、内膜息肉或非典型增生， 无分泌期表现。偶可并发子宫内膜腺癌。

 [诊断与鉴别诊断]

1 详问月经史，确定患者有异常子宫出血, 并须持续相当一段时间. 询问时应了解月

经症状的演变及病程。相关症状:  第二性征、生长情况、泌乳、体重、毛发变化、性生活等。曾行的检查及其结果,曾接受的治疗及其效果，尤其是最近1-2个月来的用药情况

2 除外器质性疾病：包括除外非生殖道(泌尿道、直肠肛门)及生殖道其它部位(宫颈、阴道)的出血，除外全身系统性疾病，主要是血液病:血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、白血病等。除外生殖系统器质性疾病: （1）妊娠并发症（2）肿瘤:子宫肌瘤(黏膜下)、卵巢分泌雌激素的性索间质瘤。（3）子宫内膜炎。（4）生殖道创伤、异物。除外医源性出血: 性激素服用不当。全身体检及盆腔检查、全血相检查、酌情选择凝血功能、血hCG测定、甲状腺功能、超声检查，必要时诊断性刮宫或子宫内膜活检病理。

3确定无排卵及病因：根据BBT、择时作血孕酮、LH、FSH、PRL、E2、T测定。

[处理]:

    1止血

(1)孕激素内膜脱落法   常用肌注黄体酮20mg/d，连续3-5天;或安宫黄体酮（MPA）6-10mg/d，连续10天。只能用于血红蛋白＞70g/L的患者。为减少撤退出血量，可配伍丙酸睾酮25mg/d。在撤退出血量多时应卧床休息，给一般止血剂，必要时输血， 不用性激素。

(2). 雌激素内膜生长法  只适用于青春期未婚患者及血红蛋白＜70g/L时。一般采用肌注苯甲酸雌二醇(E2B)，可从3～4mg/d开始，分2～3次注射。若出血量无减少趋势，逐渐加至8～12mg/d。也可从大剂量开始，止血收效较快。同时积极纠正贫血。血止2～3天后可逐步将E2B减量，速度以不再引起出血为准,直至1mg/d时即不必再减，维持至用药20天左右，或血红蛋白已高于80g/L时，再改用黄体酮及丙酸睾酮使内膜脱落，结束这一止血周期。本法不宜频繁使用。重在预防再一次严重出血。

(3) .一般止血治疗有辅助作用。常用的有: 维生素Ｋ4或维生素Ｋ3、止血敏(止血定)、氨甲环酸(妥塞敏)、维生素C、安络血、立止血等。

(4) 诊断性刮宫   对未婚患者一般不用。

 2诱导排卵或控制月经周期

 出血停止后应随诊,测BBT。择时检查血清生殖激素浓度。可周期性用孕激素使内膜按期规则脱落。对体内雌激素水平低落者则应用雌、孕激素周期序贯替代治疗。不宜用氯底酚。对血液病所致子宫出血则应明确其类型，根据不同预后选用长期内膜萎缩治疗或手术切除子宫或子宫内膜。若有子宫内膜单纯增生或复合增生, 仍然可在周期后半期用孕激素控制周期. 但有非典型增生时，应根据病变程度(轻、中、重)，患者年龄决定治疗方案。

[预后]：无排卵型青春期患者最终能否建立正常的月经周期，与病程长短有关。发病4年内建立正常周期者占63.2%，病程长于4年者可能合并PCOS。

三．多囊卵巢综合征（PCOS）

[定义]：指青春期发病，卵巢泡膜细胞良性增生引起雄激素生成过多，造成月经紊乱、持续排卵障碍、高雄激素症、卵巢多囊样变等表现。多囊卵巢（PCO）与PCOS是两个不同的概念。PCO只是一个形态上的体征，任何引起体内雄激素分泌过多, 腺体外雌酮生成增多的疾病都可引起PCO。据估计育龄妇女中PCOS的患病率为5%~10%。

[临床表现]

（一）、症状与体征

月经初潮后不规则月经持续存在。以稀发月经最常见，继发闭经及功能失调性子宫出

血次之，偶见原发闭经及规律的无排卵月经。绝大多数患者无排卵，少数可稀发排卵或黄体功能不足。

高雄激素症状有：多毛（发生率约70%）、痤疮、偶有阴蒂略大，或稍见喉结突出。

肥胖 ：发生率约为50%。若以腰围与臀围的比值（WHR）为指标，WHR>0.85为上腹部肥胖或男性肥胖。

黑棘皮症：颈后、腋下、外阴等皮肤皱折处成灰棕色、天鹅绒样、片状、角化过度的病变，色素加深。是严重IR的一种皮肤变化。

（二）、血激素改变

高雄激素血症：血清T、DHT、雄烯二酮（A2）、脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐（DS）水平皆可升高，SHBG降低使FT增高多。

高雌酮（E1）血症：血E2量相当于正常早、中卵泡期水平。高雄激素在外周脂肪组织转变为E1，血E1水平增高，E1/E2浓度比>1。

血LH、FSH水平比例异常：PCOS患者卵泡期血LH明显高于正常妇女。FSH相对低下，致使LH/FSH比值增高至2～3以上。LH/FSH周期性高峰消失。但肥胖患者可不高。

高胰岛素血症： PCOS患者与年龄、体重匹配的对照比较，有高胰岛素血症。瘦PCOS患者中高胰岛素血症约占30%，肥胖PCOS患者中则约75%。葡萄糖耐量试验（OGTT）后，血胰岛素反应高亢，血糖反应正常。当胰岛β细胞功能耗竭时，出现糖耐量低减或糖尿病。

高 PRL血症  约10%～30%PCOS患者有轻度高PRL血症

（三）、B超声检查PCO征

PCOS妇女卵巢体积>10ml，平均卵泡数>10-12个，卵泡直径2～8mm。根据卵巢体积和卵泡直径鉴别PCO与正常卵巢，敏感性为92%，特异性为97%。

（四）、临床分型

1999

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