对超排卵反应不良患者的应对策略

超排卵技术是辅助生殖技术（assisted reproductiontechnique，ART）的重要环节，卵巢对超排卵药物的适度反应是后续治疗的重要基础。卵巢对超排卵的反应不良（poor response）目前仍然是超排卵技术中有待克服的主要问题。

1 判断标准

1965 年Kinch 等首次对卵巢抵抗或不敏感进行描述。1969 年Jones 等首次有卵巢内其卵泡“对Gn 抵抗或反应不良”的描述。1983 年Garcia 等首先较清晰地提出卵巢反应不良的概念。然而时至今日，对超排卵反应不良仍未有统一和确切的诊断标准，这可能是导致文献报道的卵巢反应不良的发生率差异较大（9% ～ 24%）的原因之一。反应不良普遍认可的两个最主要的指标是：

①雌激素水平：患者在接受常规的促排卵治疗的情况下，血清雌二醇（E2）峰值水平< 1098 pmol / L 或< 1830 pmol /L；

②卵泡的数目：患者在常规的促排卵治疗下，发育至成熟阶段的卵泡数目或直径> 14 mm 的卵泡数目或回收的卵子的数目少于3 个或5 个。此外，有的作者也引用其他一些指标，包括①外源性促性腺激素（Gn）的总剂量：在单个促排卵周期中使用的Gn 总剂量增加超出一定范围（例如> 3300 U）；②每天使用Gn 剂量超出一定范围（如日剂量> 300 U）；

③促排卵周期使用Gn 超出一定的时间（如> 15 天）。

2 发生原因

卵巢反应不良的确切机制仍有待探讨，与之相关的因素较多。

2 .1 年龄已有大量的资料证实随着年龄的增长，卵母细胞储备的数量明显下降，尤其是在35 岁以后，下降的速度更快。

2 .2 遗传或先天性因素许多遗传问题可导致卵巢对超排卵反应不良：①单基因突变如LH 或FSH 受体的基因突变，受体结构域突变或受体后信号传递异常，Gn 作用受阻。此外，半乳糖血症妇女通常在青春期就发展为卵巢衰竭，可能是半乳糖直接影响生殖细胞向生殖嵴迁移或Gn 分子糖链成分异常而失效。②染色体异常如Turner 综合征、“Y”染色体物质的出现等。

2 .3 免疫因素1994 年Irvine 等提出卵巢的自身免疫可导致卵巢卵母细胞的破坏，循环或局部Gn 抗体可影响Gn 的作用。此外，原发血小板减少性紫癜、肌无力、自身免疫性溶血、系统性红斑狼疮等可伴有卵巢衰竭。

2 .4 盆腔疾病子宫内膜异位症、严重的盆腔粘连等盆腔疾病患者常常对超排卵的反应不良，可能与疾病对卵巢组织的破坏或明显地影响了卵巢的血液循环有关。

2 .5 内分泌因素一些多囊卵巢综合征或高催乳素血症的患者临床上也有卵巢反应不良的表现，可能与卵泡的生长发育的调控失调有关。值得注意的是多囊卵巢综合征患者常表现为卵泡的成熟障碍，其卵泡的储备并无减少。

2 .6 医源性因素局部的放射治疗、全身的化学治疗均可能对卵母细胞构成致死性影响，导致卵母细胞储备下降。涉及盆腔的手术，例如卵巢楔形切除、多点打孔等有可能导致卵巢反应不良甚至卵巢早衰。

2 .7 环境因素已有资料证实严重的环境污染可导致生物的生殖能力下降，可能与化学物质对卵母细胞的毒性有关。

2 .8 其他长期嗜烟、酗酒的女性多见卵巢反应不良。个别年轻的患者在没有明确的发病因素的情况下也表现为卵巢储备下降，其发生机制不明。

3 卵巢反应性的预测

3 .1 内分泌激素测定内分泌激素测定是预测卵巢储备的重要指标。

3 .1 .1 血清基础卵泡刺激素（FSH）水平以月经周期第3 ～ 5 天的测定为血清激素的基础水平。卵巢储备功能的下降，卵巢对垂体的负反馈弱化，垂体分泌的促性腺激素增多，因而基础FSH 水平是提示卵巢储备的一项常用指标。但不同的作者所采用的标准差异较大，提示FSH 升高的标准从> 6 . 5 U / L 至> 15 U / L 不等，可能与不同的实验室检测有关。

3 .1 . 2 血清基础FSH/ LH 比值提示卵巢储备功能下降，由于卵巢储备减少时，FSH 升高甚至比LH 升高早数年出现，FSH/ LH 比值升高。Mukherjee 等在IVF中的研究发现，在基础FSH 水平正常情况下，基础FSH/ LH > 3 .6 预测超排卵反应不良的敏感性达85%、特异性达95%。其对基础FSH < 15 U / L 行IVF 的74例患者的研究发现，FSH/ LH ≥3 .6 组的妊娠率明显低于FSH/ LH < 3 .6 组，周期取消率前者比后者高。

3 .1 .3 血清基础E2水平卵巢功能减退的初期阶段，可能由于FSH 的升高，存在卵泡加速发育的现象，导致基础E2水平升高。Smotrich 等报道月经周期第3天的血基础E2水平> 293 . 6 pmol / L 的患者因反应不良而周期取消率高而妊娠率低。

3 .1 .4 血清抑制素（inhibin A、B） 抑制素（inhibin）由卵巢的颗粒细胞分泌，其水平能反映卵巢功能，抑制素B 下降代表窦卵泡的数量减少，提示卵巢储备减少及生育力下降。有学者认为抑制素B 比基础FSH 更能代表卵巢窦卵泡的数量并反映卵巢的储备功能。

3 .1 .5 血清抗mullerian 激素（AMH）水平测定：AMH是由卵巢窦卵泡或小窦卵泡的颗粒细胞产生，随年龄增长，卵巢内卵泡数目减少，AMH 水平下降。AMH 水平可以作为评价卵巢年龄的一项指标。AMH 水平与窦卵泡数及获卵数明显相关。

3 .2 卵巢形态学的基础状态卵巢形态基础状态包括：①双侧卵巢窦卵泡数目：如双卵巢窦卵泡数总和过少，则提示储备功能不良，Chang 等报道卵巢窦卵泡的多少可预测超排卵的反应性及ART 的结局；②双卵巢的体积：Kably 等认为若基础卵巢体积大于3 cm × 3 cm× 3 cm，则超排卵时卵巢反应性好，受精率、妊娠率高，周期取消率低；③Lawrence 等报道降调节后彩超监测的卵巢间质的血流速度减慢，对基础FSH 水平正常的低反应患者可能有预测价值，并与IVF 的结局相关。

3 .3 动力学试验基础内分泌激素在正常范围者也可能存在卵巢反应不良，因此提出各类动力学试验以评估卵巢储备状态。

3 .3 .1 氯米芬（clomifene）刺激试验于月经第5 ～ 9天每日服用氯米芬100 mg，检查测定服药前（月经周期第3 天）和服药后（月经周期第10 天）的血FSH 水平，服药后血FSH 水平升高> 10 U / L 或两次FSH 之和超过一定上限，提示卵巢储备下降和卵巢反应不良，资料提示这对基础FSH 水平正常的患者也有预测意义。

3 .3 .2 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）刺激试验在月经期第2 或第3 天给予GnRH-a，测定用药前后E2水平，用药后升高未达到2 倍者提示卵巢反应不良。其预测价值尚存在争议。

3 .3 .3 HMG 刺激试验本试验主要依靠HMG 刺激后的E2变化来判断，Fabregues 等对80 例妇女准备行IVF 前3 个月内行HMG 刺激试验，认为HMG 刺激试验比年龄及基础FSH、INH 更能准确地预测卵巢储备。目前资料显示，没有一个单独的指标能全面、非常准确地评估卵巢储备、预测卵巢反应及ART 结局。结合年龄及各项检测指标，综合分析判断有可能提高卵巢对超排卵反应性及IVF 结局预测的准确性。

4 卵巢对超排卵反应不良对策目前对于超排卵下卵巢反应不良的处理总结了不少对策。

4 .1 调整促性腺激素使用外源性促性腺激素是超排卵中卵泡的募集、生长、发育、成熟的关键动力。调整Gn 的使用是效果比较肯定的方案，被大多数学者所接受。①增加外源性Gn 剂量，特别是超排卵的启动剂量，进一步提高Gn 的水平，促使一些FSH 阈值更高的卵泡被募集；②提前使用外源性Gn：在月经第3天甚至第2 天开始使用较大剂量外源性Gn 以增加卵泡的募集。③有学者报道使用基因重组FSH（r-h FSH）可改善部分卵巢反应不良患者效果，但有学者认为效果不佳。

4 .2 促性腺激素释放激素激动剂使用在超排卵降调节长方案中应用GnRH-a 目的主要是抑制内源性LH分泌，但同时也抑制内源性FSH 的产生。为减轻抑制，可对GnRH-a 的使用及剂量加以调整。

4 .2 .1 采用短方案于治疗周期的月经第2 天开始应用短效GnRH-a，同时给予外源性Gn 控制促排卵直到注射HCG 时停药。其机制为GnRH-a 的骤发作用引起内源性Gn 迅速分泌，它与外源性Gn 同时作用以增加募集，随后5 ～ 7 天内源性LH 分泌受抑制，避免早发LH 峰。

4 .2 .2 采用超短方案仅利用GnRH-a 对垂体最初的刺激作用，使内源性Gn 分泌增加，启动卵泡募集，同时给予外源性Gn，促进卵泡发育。GnRH 激动剂使用剂量可以是常规量或减量。

4 .2 .3 降低GnRH-a 剂量黄体期降调节长方案中，如应用GnRH-a 量过大或患者对GnRH-a 过度敏感导致垂体过度抑制。对此类患者可使用半量的GnRH-a。

4 .2 .4 缩短使用GnRH-a 时间黄体中期开始应用短效GnRH-a，至达到抑制效果时停用GnRH-a。停用GnRH-a 的时间，不同的作者有不同的选择，包括达到降调节时、月经来潮时、开始应用Gn 时或应用Gn 5 天时。

4 .2 .5 采用无GnRH-a 的超排卵方案，可改善部分患者反应性。但注意有部分患者可出现早发LH 峰。

4 .3 GnRH 拮抗剂方案GnRH 拮抗剂由于其直接的拮抗作用机制，能够即时降低LH 而不产生Flare-up 现象，为其在促排卵中的应用提供了有利的条件。目前的临床试验数据分析，使用GnRH 拮抗剂能达到与GnRH-a 相似的临床效果。GnRH 拮抗剂具有GnRH 激动剂所没有的优点，缩短Gn 的用药时间和用量，减少OHSS 的发生率，过早LH 峰的发生率非常低，尤其适合超排卵反应不良的患者。

4 .4 加用辅助药物治疗

4 .4 .1 联合应用生长激素（GH）或生长激素释放激素（GHRH）有研究显示体内存在一个生长激素释放激素与生长激素及类胰岛素生长因子-I （GHRH/ GH/ IGFI）轴，其活动与颗粒细胞的分化过程有关。在促排卵的卵泡募集早期使用生长激素，增加血GH，通过提高体内的IGF-I 水平，改善发生在黄体极晚期或卵泡早期的卵泡募集，以增加卵泡的数目。在促排卵中加用GH 的确切疗效、联用的方式、剂量等仍存在争议。

4 .4 . 2 联合应用糖皮质激素近年来认为卵泡生长不仅受垂体促性腺激素影响，同时卵巢内的类固醇激素及促进生长肽类如胰岛素、生长激素、类胰岛素生长因子在调节正常卵泡发育均有重要作用。地塞米松可直接作用于颗粒细胞，能影响卵泡发育，卵子成熟，亦可间接经过升高血清GH 水平，卵泡内IGF-1 水平，还可经过免疫抑制而改善宫腔内环境。

4 .4 .3 加用阿司匹林辅助治疗有报道每日给予50

～ 100 mg 阿司匹林，通过增加卵巢和子宫的血液循

环，改善卵巢的反应性，提高种植及妊娠率。

4 .4 .4 加用一氧化氮（NO）供体有报道加用左精氨酸作为NO 供体可增加卵巢和子宫的血液循环，改善卵巢的反应性，提高种植及妊娠率。

4 .4 . 5 口服避孕药作预防治疗有报道卵巢反应不良的患者，使用口服短效避孕药作预防治疗以促进或增敏E2受体，或结合flare-up 或GnRH 激动剂减量方案，可改善卵巢反应性和IVF 的结局。

4 .4 .6 有作者使用芳香化酶抑制剂letrozole，于月经周期3 ～ 7 天，每日2 .5 mg，认为可改善卵巢反应不良。

4 .5 新的ART 技术辅助治疗

4 .5 . 1 辅助孵出技术（assisted hatching） 对年龄较

大，应用辅助孵出技术处理卵巢反应不良患者胚胎的透明带，以改善患者的胚胎种植潜能，提高胚胎的种植率及妊娠率。

4 . 5 . 2 卵母细胞浆内单精子注射（ intracytoplasmicsperm injection，ICSI） 为保证所获得的有限数量的卵母细胞受精，有作者提倡采用ICSI 技术。

4 .5 .3 人类未成熟卵母细胞的体外成熟（in vitro maturationof immatur E2 human oocyt EZS，IVM） 在体外培养条件下，促进卵母细胞完成从生发泡期（第一次有丝分裂的前期）到第二次有丝分裂的中期的过程。IVM技术进一步的成熟，将其用于卵巢反应不良的患者，避开超排卵的困难，将是一种颇具吸引力的治疗选择。

4 .6 其他治疗技术

4 .6 .1 自然周期的IVF 治疗Morgia 等报道作为某些低反应患者的替代方案，采用自然周期IVF 治疗对某些低反应的患者可获得与超排卵相似的结局。

4 .6 . 2 卵子赠送对于无法纠正的超排卵无反应患者，可采用来源于正常妇女赠送的卵子以获得妊娠。

4 .6 . 3 人类卵母细胞的冻融技术和卵巢组织冷冻后原位移植技术均有成功妊娠的报道。尽管技术还有待成熟，但其应用前景无疑为那些预期会逐步发展为卵巢反应不良或有可能造成卵巢功能永久性损害的女性提供希望。

值得注意的是尽管对处理反应不良提出了上述众多的思路，但目前仍缺乏能有效地逆转卵巢对超排卵反应不良的方法。综合患者的具体情况以实现促排卵方案及其他治疗的个体化，可能是在这种困境当中的唯一选择。

综上所述，虽然有不少临床及实验室手段可以帮助预测卵巢对超排卵的反应性，但目前仍缺乏明确有效的指标。生理功能的改变以及病理状态均可导致卵巢对超排卵反应不良，就卵巢超排卵反应性的角度而言，两者缺乏明确的界线，其发生机制更是知之甚微，学术界也缺乏一个统一的判断标准，目前提出的处理方法也无法明确有效地扭转卵巢对超排卵反应不良的状态。凡此种种导致了诊断和治疗上的不一致性。这些均是该领域的研究有待解决的问题。