宫颈HPV感染:持续存在“重”于单次检出

    · 无论是在为患者制定个体化诊治策略时,还是在进行健康宣教时,医务人员都应强调宫颈HPV感染持续存在(而不是HPV单次检出)的重要性

    · HPV阳性的35岁妇女,仅当细胞学检测也异常或HPV感染持续1年或更久时,方宜接受阴道镜检查  

     近年来不断有研究显示,人乳头状瘤病毒(HPV)DNA检测筛查宫颈癌前病变的敏感性优于传统细胞学检查(巴氏涂片)。那么,这是否意味着,在不远的将来,HPV检测有望取代细胞学检查?答案是否定的。这是因为,第一,只有持续存在的宫颈致癌性HPV亚型感染才会导致宫颈癌,而大多数HPV感染(尤其是发生于35岁以下妇女的HPV感染)是可以自动清除的,宫颈癌危险自然也就极低;第二,同样是高级别宫颈上皮内瘤变(CIN),由HPV检测检出者(细胞学检查为正常)的自然病程,与由细胞学检查检出者迥然不同。这些,都是J Natl Cancer Inst 2008年3月25日在线发表的两项最新研究给出的论据。

     研究者建议,HPV检测阳性的妇女(尤其是年龄小于35岁者),如果传统细胞学检查无异常发现,可先不予进一步检查,而仅予观察。另外,无论是制定诊治策略还是进行健康宣教,都应强调宫颈HPV感染持续存在(而不是HPV单次检出)的重要性。   

    HPV感染:2/3可快速清除

     随着HPV检测在临床应用的日益广泛,深入了解HPV感染的自然病程,具有重要的临床和社会意义。

     为此,美国国立癌症研究所(NCI)Rodríguez等对哥斯达黎加一组妇女(599名)800人次致癌性HPV亚型感染进行了为期30个月的随访(以6个月为间隔),转归包括病毒清除、病毒持续存在但无2级或2级以上CIN(CIN2+)、病毒持续存在且新发CIN2+三种。

     结果显示,病毒可以被快速清除,67%在12个月内清除。但是,对于持续12个月或更久的病毒感染,30个月时的CIN2+诊断率高达21%。CIN2+诊断率在HPV-16亚型感染持续12个月或更久的<30岁妇女中最高,其在30个月时的CIN2+诊断率高达53%。

     如上所述,宫颈致癌性HPV亚型感染很常见,但多数感染为一过性,并不增加宫颈癌危险。然而,如果感染持续存在,宫颈癌危险会显著增加。

     研究者提出,细胞学正常但存在致癌性HPV亚型感染的患者,因其感染有很高的自动清除率,故观察性等待应该是最好的处理策略。但一旦发现感染持续存在,就应给予积极治疗。

     由此,无论是在为患者制定个体化诊治策略时,还是在向大众进行健康宣教时,医务人员都应强调宫颈HPV感染持续存在(而不是HPV单次检出)的重要性。   

    年轻妇女:可仅予观察

     对于宫颈癌前病变的筛查,哪一种是既能保证高敏感性又可避免过度治疗的最佳方法,目前还不得而知。宫颈癌筛查新技术(NTCC)研究的结果提示,HPV阳性的35岁以下妇女,在接受更多的宫颈癌相关性检查(如阴道镜检查)之前可以先等待一年,观察HPV感染是否被清除。

     该研究是一项关于宫颈癌筛查方法的随机对照研究,分成两个阶段。

     第一阶段研究结果已发表在2007年10月的Gynecol Oncol[2007, 107(1 Suppl 1): S230]上。该阶段共纳入45307名妇女,随机分配接受传统细胞学检查或HPV检测+液基薄层细胞学检查。对不同年龄段人群采用不同的筛查策略:35~60岁妇女,细胞学阳性(意义不明确的不典型鳞状细胞或更严重)或HPV阳性(DNA浓度≥1 pg/ml)者立即接受阴道镜检查;25~34岁妇女,仅细胞学阳性者立即接受阴道镜检查,HPV阳性而细胞学阴性者1年后再复查,届时若细胞学或HPV为阳性则再接受阴道镜检查。以CIN2+为组织学阳性标准,比较两种筛查方法的相对敏感性和相对阳性预测值(PPV)。

     35~60岁妇女的HPV阳性率为7.1%,与传统细胞学检查相比,HPV DNA浓度若以1 pg/ml为临界值,则检出CIN2+的相对敏感性为1.43,相对PPV为0.58;若以2 pg/ml为临界值,则相对敏感性和PPV分别为1.41和0.75。在HPV检测的基础上联合液基薄层细胞学检查,仅能轻微提高相对敏感性(1.47),但却大幅降低了相对PPV(0.40)。

     虽然25~34岁女性的HPV阳性率高达14%,但也得到了类似结果(相对敏感性为1.58,相对PPV为0.78),若以2 pg/ml为临界值,相对敏感性几乎未变(1.55),相对PPV却为1.02。同样,联合液基薄层细胞学检查,仅能轻微提高相对敏感性(1.61),但却大幅降低了相对PPV(0.55)。

     此次发表的第二阶段研究对传统细胞学与单独HPV检测进行了比较。49196名妇女被随机分组,分别接受传统细胞学检查或HPV检测。筛查策略同第一阶段。

     在35~60岁妇女中,与传统细胞学检查相比,HPV DNA浓度若以1 pg/ml为临界值,则检出CIN2+的相对敏感性为1.92,相对PPV为0.80;若以2 pg/ml为临界值,则相对敏感性和PPV分别为1.81和0.99。这些与第一阶段研究结果相比无显著性差异。

     在25~34岁妇女中,与传统细胞学检查相比,HPV DNA浓度以1 pg/ml为临界值时的相对敏感性为3.50,显著高于第一阶段的1.58(P=0.019)。

     由此,HPV检测如要单独用于宫颈癌及癌前病变筛查,采用较高临界值有助于提高敏感性,尤其是对于35~60岁妇女。而HPV阳性的25~34岁妇女,仅当细胞学检测也异常或HPV感染持续1年时,方宜接受阴道镜检查。

图2 宫颈癌变“三步曲”

(图片源自N Engl J Med 2003, 348: 490) 

章严    责任编辑 张彦