复发及难治性宫颈癌的诊断和治疗

中国医学科学院北京协和医院妇产科(100730) 彭萍 向阳

         据估计，在全世界范围内，每年有50万宫颈侵润癌的新发病例，另有25万患者死于宫颈侵润癌，大约有29%~38%的宫颈癌患者在治疗后复发或未控[1,2,3]。因此，复发及难治性宫颈癌的诊治成为该肿瘤临床关注的重点。宫颈癌放疗后复发指宫颈和阴道病灶治愈后盆腔内或远处肿瘤重新生长。放疗未控指治疗后肿瘤仍存在或治疗中盆腔内出现新病灶。宫颈癌手术后复发指大体肿瘤被完全切除且切缘病理阴性，术后再次出现肿瘤。术后病灶持续存在指肿瘤未被切净[4]。

一、 诊断

         宫颈癌复发是一种极具破坏性的疾病。只有早期发现局部复发病灶，才有机会通过放疗或盆腔廓清术等方法去除它。宫颈癌盆腔复发常见的临床三联征为：体重减轻；单侧下肢水肿；盆腔或大腿-臀部疼痛。而复发早期表现通常隐匿，仅为食欲不振、阴道浆液样血性排液、输尿管梗阻等症状，缺乏特异性，使诊断很困难。75%以上的宫颈癌复发出现在初次治疗后的2年内，因此，必须每3-4个月定期随诊[4]。常规的监测手段，例如定期盆腔和腹部检查、锁骨上淋巴结是否肿大、巴氏涂片和胸片，有助于早期发现复发。不幸的是,待出现症状才发现复发时，能够采取的治疗手段已经非常有限，患者常常最终死于肿瘤复发。相反，如果在还没有症状时就能早期发现宫颈癌复发，患者的生存机会将提高很多。

         计算机X射线断层扫描(CT)和核磁共振成像(MRI)是常用的影像学诊断技术，在妇科肿瘤的诊治中得到广泛应用，但这些传统的技术由于不能发现小体积的病变（直径<1cm）而可导致假阴性，同时由于不能将肿瘤组织与坏死或瘢痕组织加以区分而可导致假阳性。正电子发射断层扫描术（PET，Positron Emission Tomography）通过反映组织的代谢功能情况而克服了传统影像学技术的上述缺点。[18F]－2－脱氧葡萄糖（FDG）可以聚集在肿瘤细胞内，因而成为最常用的示踪剂。Havrilesky LJ等对病例数超过12例、随访时间≥6个月或有组织病理学证实、数据足以进行分析的临床文章进行统计学分析，计算PET和传统的影像学技术在宫颈癌诊治中的敏感性和特异性。对15个宫颈癌研究进行分析，PET诊断腹主动脉淋巴结转移的总的敏感性为84%，特异性为95%；诊断盆腔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为PET：79%和99%；MRI：72%和96%，而CT的敏感性仅为47%。PET诊断复发性宫颈癌的总的敏感性和特异性分别为96%和81%，因此提出FDG-PET在发现宫颈癌腹膜后淋巴结转移及复发的诊断中有实用价值，并且在发现结节性病灶方面优于CT和MRI[5]。

         Unger等人对44例宫颈癌患者进行PET来探测复发病灶，18例有症状患者于治疗后3-80个月进行检测,26例无症状患者于治疗后2-40个月进行检测。结果发现14例（66.7%）有症状患者和8例(30.8%)无症状患者有复发病灶（P=0.01）。在15例PET阳性的有症状患者中，14例经活检病理证实复发，1例PET提示阴道复发者活检无病灶，4个月后重复PET为阴性，PET对有症状患者检测复发的敏感性是100%，特异性是85.7%，阳性预测值为93.3％，阴性预测值为100％。有2例无症状患者PET假阴性，其中1例在PET阴性后4个月复发，另1例为PET阴性，但同时的宫颈活检提示复发，对无症状患者检测复发的敏感性是80%，特异性是100%，阳性预测值为100％，阴性预测值为88.9％。因此，无论是有症状还是无症状的患者，就早期发现宫颈癌复发而言，全身PET扫描是一种很灵敏的影像学方法。但是PET是否作为常规的随访手段，扫描阳性是否能提高患者的生存率，尚待前瞻性的随机研究进一步证实[6]。

二、 治疗

         复发或未控的宫颈癌预后很差，5年生存率为3.2%~13%[1]。多数患者治疗失败，偶有孤立性肺转移或盆腔局部复发治愈的报道[7,8]，因此，对绝大部分复发及难治性宫颈癌的治疗只能是姑息治疗。

手术治疗

         复发及难治性宫颈癌患者的处理和预后取决于病变程度、初次治疗的方式以及复发病灶的形式和特点。放疗后的宫颈局部复发和孤立的主动脉旁淋巴结转移一般预后较好。对于放疗或手术+放疗后盆腔局部复发而没有远处转移的中心型复发患者，通常进行盆腔廓清术。其中小子宫和/或阴道复发患者可以行广泛性子宫切除，或同时进行盆腔淋巴结清扫。Hong等对放疗后1292例宫颈鳞癌进行回顾性分析，375例（29%）复发，盆腔局部复发中71例（44%）为持续性病变，91例（56%）为肿瘤完全消退后复发，有47例接受手术。另外213例患者为远处复发，46例（22%）仅为孤立的腹主动脉旁淋巴结转移，其中35例（76%）接受放化疗。锁骨上淋巴结复发的患者通常接受放化疗。放疗后的局部或远处复发患者的5年存活率分别为10%和11%。接受手术和未手术患者的5年存活率分别为29%和3%（P=0.0001）。持续性病变患者和肿瘤消退后复发患者的生存率相似。仅有腹主动脉旁淋巴结复发、锁骨上淋巴结复发伴/或不伴腹主动脉旁淋巴结复发、以及其他远处复发的患者3年存活率分别为34%、28%和5%（P=0.001）。因此，对局部复发或仅有腹主动脉旁淋巴结复发患者，进行放疗或手术，生存期明显延长，早期发现病变对预后十分重要，姑息性治疗是有益的[3]。另外，Hufner等通过计算机或核磁共振成像对盆腔复发瘤进行三维成像，定位肿瘤边界，在手术中通过指示引导医生准确切除盆腔复发肿瘤于恰当的边界，术后病理证实肿瘤边缘切净，提出计算机辅助定位的手术有助于增强肿瘤切除的精确性和保留盆腔正常组织及功能的可能性[9]。

放射治疗

         对盆腔以外的复发病灶，放疗可以减轻症状，并且能较好的控制局部病灶的进展。对原放疗野内复发病灶，再给予中等剂量的照射也非常容易出现组织坏死或瘘，因此不建议再放疗。对初次进行广泛性子宫切除术后的复发及难治性宫颈癌患者，放化疗的效果明显好于单独放疗[10]。中心型复发的鳞癌患者预后又明显好于其他类型。

         孤立性腹主动脉旁淋巴结复发的发生率为2-22%，这些患者通常在诊断复发后2年内死亡。有研究显示，对孤立性腹主动脉旁淋巴结复发患者进行放化疗，其3年生存率为31~34%，其中无症状患者的5年生存率达50%[9,11]。而近来Singh AK等报道从1987年至2003年，共有816名宫颈癌患者接受放疗，其中14例（1.7%）经临床或影像学检查证实为孤立性主动脉旁淋巴结复发。患者复发的中位年龄为42.5岁（32~54岁），除1例外13例复发均经活检证实。全量放疗剂量至少为45Gy。14例患者中，具有典型复发症状的7例患者接受包括放疗、化疗或姑息治疗的补救治疗，其放疗量均未达到45Gy，而且没有进行同步的化疗，这些患者均在补救治疗结束后1.5年内死亡。另7例无典型复发症状的患者均接受全量的放化疗治疗，即在放疗期间每周静脉用顺铂40mg/m2，其5年生存率达到100%（p<0.01）。统计学分析显示，无症状孤立性腹主动脉旁淋巴结复发患者接受联合放化疗后生存率明显改善，而复发时间在初次治疗结束后24个月以上也是一个良好的预后因素。虽然本研究中无症状孤立性主动脉旁淋巴结复发者放化疗的5年生存率高达100%，但有症状者并未行全量的放化疗，因此放化疗对于这些有典型复发症状或多个淋巴结肿大患者的疗效还不能确定，而常规在随诊中对宫颈癌患者进行影像学检查，可以在患者出现典型症状前早期发现孤立性腹主动脉旁淋巴结转移，对这些患者进行放化疗的补救治疗，可以取得较好的疗效[11]。

化学治疗

         由于鳞癌对化疗药物不敏感；而且部分复发患者的病灶发生在原放疗野，肿瘤被纤维化的组织包裹，药物不利于进入肿瘤内部而影响疗效；此外，复发及难治性宫颈癌患者常有输尿管梗阻，肾功能受损影响化疗药物的应用。因此，单纯的化疗对复发及难治性宫颈癌患者来说基本上是姑息性的。

         Nagao S等进行了紫杉醇（docetaxel）和卡铂联合化疗对晚期或复发性宫颈癌的研究。17例IB2~IV期或复发性的宫颈癌患者接受静脉紫杉醇（60mg/m2）和卡铂（按AUC=6）治疗，1~6个疗程。其中鳞癌9例；腺癌6例；腺鳞癌1例；小细胞癌1例。结果2例完全缓解，11例部分缓解，总反应率为76%。用药期间没有出现疾病进展的病例。令人鼓舞的是腺癌患者均有反应，其中一例还出现病理学的完全缓解[12]。而Sit等也对15例复发或持续性宫颈癌患者接受6个（4~26）疗程的紫杉醇+卡铂联合化疗进行了研究。其中4例完全缓解，5例部分缓解，总有效率60%（9/15）。平均生存期17（4~39）个月[13]。紫杉醇和卡铂联合化疗主要副反应为骨髓抑制和神经病变。因此，紫杉醇和卡铂联合化疗对晚期或复发性宫颈癌患者是安全而有效的，尤其它对宫颈腺癌的作用值得进一步的研究。

         Umesaki等对51例复发或晚期宫颈鳞癌患者进行irinotecan（CPT-II）和丝裂霉素治疗，CPT-II 100mg/m2第1、8、15日静脉输液，同时第1日丝裂霉素10mg/m2，28日一疗程。2例完全缓解，24例部分缓解，总有效率51%。22例患者化疗后能进行手术切除[14]。而Tsuda等对27例复发或IV期宫颈癌患者进行了CPT-II和nedaplatin（顺铂类似物）联合化疗。CPT-II和nedaplatin推荐剂量分别为50mg/m2和80mg/m2。2例完全缓解，14例部分缓解，总缓解率59%，再次治疗后缓解的复发患者出现病变进展和生存时间平均为161天和415天[15]。主要毒性反应均为骨髓抑制。

         Grigsby对根治性子宫切除术后的22例盆腔复发及难治性宫颈癌进行前瞻性研究，患者接受放疗的同时进行3个疗程的顺铂+5-氟尿嘧啶联合化疗，随访7.2~17.6年，14例患者死于转移性宫颈癌，8例存活，10~15年总生存率为35%。远期并发症包括下肢水肿和阴道瘘等[16]。

         Tierste等也报道紫杉醇和托泊替肯对复发性、持续性和晚期宫颈癌患者的反应率为54%，副反应为骨髓抑制[17]。而IFO、紫杉醇和卡铂联合化疗对复发宫颈癌患者的作用也在研究中[18]。

         复发或难治性宫颈癌的化疗方案多种多样，仍以铂类药物为主，化疗效果受多种因素影响，患者对铂类单药的反应率8~25%，对铂类药物联合化疗的反应率为41~76%，联合化疗的反应率增强，但对生存率没有明显改善[12,19]。

         总之，复发性或难治性宫颈癌预后差，早期发现对预后非常重要，PET有助于病灶的诊断和定位，治疗主要是根据病变程度、初次治疗方式以及复发病灶的形式和特点来选择，以综合治疗为主，提倡治疗个体化，努力提高生存率，改善生活质量。

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