| 癌症化疗生物学及药理学基础 |
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| 作者：于世英 文章来源：网友lql605提供 点击数： 更新时间：2006-10-9 11:21:42 |
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四、抗肿瘤药物的耐药现象
抗肿瘤药物的耐药性是指对某一特定药物、某一特定肿瘤和某一特定宿主所表现的综合特征。此时，使用该药物无法有效地控制肿瘤，当然也不会产生严重的毒性反应。一个肿瘤对一种药物产生耐药性是肿瘤和药物的相互作用的过程。肿瘤内科医生和药理学家所面临的问题不只是寻找细胞毒性药物，而是要寻找在保存宿主重要细胞及其功能的情况下能够选择性杀灭肿瘤细胞的药物。要是没有耐药现象或缺乏有选择性的药物，肿瘤的化学治疗很可能就如同抗结核治疗一样有效（常常可以完全清除感染）。用于人类的绝大多数抗癌化疗尚未达到这种理想的状态。肿瘤耐药问题及如何克服化疗耐药性等问题，仍然是化学治疗学家关注的主要问题。
抗肿瘤药物的耐药现象可能是自然发生的或者是获得性的。自然发生的耐药性是指肿瘤一开始就对某种药物缺乏反应，获得性耐药是指在成功治疗之后出现的耐药。化疗耐药包括三种基本类型：细胞动力学所致的耐药、生化原因所致的耐药和药理学原因所致的耐药。
（一）细胞动力学和耐药性
基于细胞动力学的耐药现象与周期和时相特异性、生长比例以及给药时机等因素相关。许多人类肿瘤都有的一个特殊问题是它们处于生长曲线的平台期，生长比例较小。这样，很多细胞对抗代谢类药物不敏感，对其他许多化疗药物的反应性也较差。克服细胞动力学所致耐药的方法主要有：
（1）通过手术或放疗减少肿瘤负荷。
（2）采用包括作用于休眠期细胞（很多细胞处于G0期）药物的联合化疗。
（3）合理安排给药时间，防止处于某些时相的细胞逃避药物的杀灭作用或者使细胞同步化而增加细胞的杀灭。
（二）产生耐药性的生物化学原因
生物化学因素引起耐药性，包括肿瘤组织不能将药物转化为具有活性作用的药物、肿瘤使药物失活、药物到达肿瘤部位等。这些可能与药物的摄取减少、药物外排增加、细胞内靶物质水平和结构的改变、药物在胞内激活减少失活增多以及DNA损伤的．修复增加等因素有关。在前B细胞白血病细胞系中发现bcl-2过表达或其同源基因bax低表达可使细胞对几种化疗药物耐受。因为bcl-2抑制凋亡，所以有人认为bcl-2过表达可抑制化疗诱导的凋亡反应。当突变型P53、HER2／neu以及其他一些癌基因、抑癌基因和细胞对放疗、化疗、激素及一些生物药物的细胞毒性的耐受之间的相互关系得到更好的理解时，将有助于我们进一步理解耐药机制以及设计新的治疗方法。
多药耐药(MDR)，又称多向性耐药，指肿瘤不仅对相同类型的其他药物耐药，而且对其他无关的一些药物有交叉耐药。通常，多药耐药是由于能量依赖的药物外排机制增加所致的胞内药物浓度降低而引起。对于这种类型的多药耐药，常常可观察到一种称为P—糖蛋白的膜转运蛋白过度表达。其他多药耐药蛋白还包括在人类肺癌细胞系中发现的多药耐药相关蛋白（Mm）和肺癌耐药相关蛋白（LRP）。这些蛋白质在不同类型的肿瘤中似乎有不同的表达。那些能够有效逆转P-糖蛋白的药物不官S逆转多药耐药相关蛋白。联合化疗可通过药物之间的生化作用或影响药物的跨膜转运而增加细胞内活性药物的浓度来克服生化原因所致的耐药。钙通道阻滞剂、抗心律失常药、环胞素A的类似物（如PSC-833，为环胞素D的无免疫抑制性的衍生物）和已发现的其他一些在体外可调节多药耐药的药物，有些在临床上已获得较好的疗效。
在化疗的时候，如果用一种药物对正常组织进行解毒治疗，则可以增加另一种药物的用药剂量，这样可以克服由活性代谢物的低生成或高失活所引起的耐药。另一种克服耐药的方
法是在行骨髓致死剂量的化疗之后，进行外周血或骨髓干细胞输注。这种实验性技术在治疗淋巴瘤、慢性粒细胞性白血病、乳腺癌以及其他一些肿瘤方面已表现出一定的前景。一种更为广泛应用的技术可能是综合使用大剂量化疗和血细胞生长因子，如粒细胞集落刺激因子（G—CSF）、粒-巨细胞集落刺激因子（GM-CSF)或IL-11。这些以及其他一些骨髓保护因子和骨髓刺激因子在临床上的应用越来越多，可能对提高某些肿瘤的化疗效果有所帮助。有关大剂量化疗的内容将在第六章中详细讨论。
（三）产生耐药性的药理学原因
药物吸收不良或不稳定，排泄或分解代谢增加以及药物的相互作用都可以导致血药浓度偏低，从而引起肿瘤对化疗的明显耐受。严格意义上说，这种情况并不是已经产生了真正的耐药性，而是不能获得满意的血药浓度所致。患者所能耐受的最高剂量的个体差异性要求我们对用药剂量进行调整，也就是说，当化疗的毒性反应，很小或不存在时，可以增加剂量；相反，当毒性反应很重时，则需要减小剂量。对于那些量-效曲线较为陡峭的药物，这种剂量调整显得尤为重要。根据所预测的药理学行为来选择合适的药物剂量，不仅可以避免出现严重的毒性反应，而且还可以获得理想的治疗效果。根据每个患者的肌酐清除率预测药物的时间×浓度（曲线下面积或AUC）已成功用于选择卡铂的最佳剂量。
真正的药理学所致的耐药是由于药物不能很好地转运到身体的某些组织或肿瘤细胞而引起。例如，中枢神经系统（CNS）是很多药物不能很好到达的一个部位。能够较好到达中枢神经系统的药物具有高脂溶性和低分子量等特点。对于中枢神经系统原发或转移性肿瘤，应选择那些在脑组织能够达到有效药物浓度和对所要治疗的肿瘤有效的药物。
（四）非选择性和耐药性
非选择性并不是产生耐药性的机制，人们对大多数肿瘤及药物的耐药性及选择性的原因尚未完全弄清楚。假如人们能在一定程度上认识正常细胞与肿瘤细胞之间生物化学上的差异，那么人们就可能在肿瘤化疗方面可获得相当程度的成功。随着对肿瘤细胞认识的加深，我们完全有希望认为：再过20年，当我们回顾现在使用的化疗方案时，就会认为现在使用的化疗方案尚处于一种萌芽状态。未来我们将会找到许多对肿瘤进行靶向治疗的药物，能够很有效地治疗现在无法治疗的人类肿瘤。
（张盂贤 译 于世英 校）
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