| 癌症化疗生物学及药理学基础 |
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| 作者：于世英 文章来源：网友lql605提供 点击数： 更新时间：2006-10-9 11:21:42 |
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三、联合化疗
联合用药化疗抗肿瘤的疗效优于先后使用相同药物的疗效，联合化疗还可以延长患者的生存期。联合化疗比单药化疗的疗效好，其主要原因如下：
（一）联合化疗的理论依据
1．防止抗药细胞株克隆的形成
如果105个细胞中有一个细胞对A药耐药，有一个细胞对B药耐药，那么在治疗一个肉眼可见的肿瘤时（通常大于109个细胞），用其中的一种药物治疗，可形成几个抗药细胞株的克隆。假设用A药治疗后，一个抗药细胞株克隆生长到肉眼可见的大小（假使对B药有相同的突变频率），也会出现对B药抗药的克隆。然而，如果在治疗一开始就同时使用两种药物或两种药物之间的时间间隔很短，那么形成对两种药物都耐药的抗性克隆的可能性为1／1010（除外交叉耐药）。因此，联合化疗对防止耐药克隆的形成有一定好处。预先存在的抗药细胞株克隆是指在没有用药的情况下，由自发性突变而产生。理论上，联合使用多种作用机制不同及无交叉耐药的药物进行化疗（以及进行手术或放疗以清除肉眼可见的肿瘤）可以将耐药细胞株克隆形成的机会降到最低程度，同时可以增加肿瘤缓解和治愈的可能性。
2．对静止期和分裂期细胞都有作用
联合一种细胞周期特异性（时相非特异性）药物或细胞周期非特异性药物和一种时相特异性药物能够杀灭分裂较慢以及那些分裂较快的细胞。使用细胞周期非特异性药物也有助于使更多的细胞进入活跃分裂状态，从而使它们对细胞周期特异性药物更加敏感。
3．生化增效作用
（1）联合化疗选择作用于不同生化途径或同一途径的不同步骤的有效化疗药物，可以起到互相增效作用。
（2）一种活性药物和另一种无活性的药物联合应用，可以通过几种机制提高治疗效果。
1）通过增加内流或减少外排[例如，钙通道阻滞剂与受多药耐药（MDR）影响的药物合用。多药耐药性是因P糖蛋白过表达所致]，从而提高药物或其活性代谢物在细胞内的浓度。
2）减少药物的代谢失活（如利用四氢尿苷抑制胞苷脱氨酶，减少阿糖胞苷的失活）。
3）协同抑制一种酶或反应（例如，叶酸提高氟尿嘧啶对胸苷合成酶的抑制效果）。
4）通过抑制竞争性代谢物而增加药物的疗效（例如，PALA可抑制嘧啶的合成，从而增加5FUTP掺人RNA的效率）。
4．改善药物的分布
利用某一特殊类型药物的可溶性或对特定组织的亲和性，联合用药可使药物达到不易到达的地方。
5．减轻药物对宿主的毒性
联合化疗可用一种药物减轻另一种药物对宿主的毒性作用。
（二）药物的选择原则
选择合适的药物进行联合化疗时，应遵循如下原则：
（1）选择单药应用有效的药物。不要采用一种单用时有活性而另一种单用时没有活性的药物联合化疗，除非有肯定的特殊的生物化学和药理学原因。例如，大剂量的MTX应用之后用叶酸进行解毒或氟尿嘧啶合用叶酸化疗。需注意的是，这个原则不适用于生物反应调节剂(BRMs)和化疗药物的合用。因为生物反应调节剂与化疗药物的协同作用并不依赖于它们各自的细胞毒性。
（2）如有可能，尽量选择剂量限制性毒性在发生的时间和剂量上不同的药物。然而经常要使用两种或多种都有骨髓毒性的药物。因此，选择每一种药物的安全剂量尤为重要。合用两种药物，在刚开始的时候可给予每种药物单独用药剂量的三分之二。不论什么时候，若要合用一种新药，都要仔细评价预料之中和预料之外的毒性。
（3）选择有生物化学和药理学理论依据的联合用药方案。这种理论依据已在动物肿瘤和人类肿瘤的动物模型中得到很好的验证。按此依据选择联合用药的效果优于单一用药的效果。
（4）对于现有比较理想的双药化疗方案，若要通过加用第三、第四和第五种药物以提高其疗效时，应该谨慎。尽管这种方法可能有效，但也可能出现以下两种不利结果：
1）不能耐受的毒性反应，导致严重并发症甚至死亡。
2）抗癌效果未增加甚至降低。尽管联合用药在理论上有优点，但由于很多有效药物的剂量需要降低到其抗癌效应所需水平之下，可能导致抗癌效果降低或不变。因此，在合用一种新药的时候，必须加以仔细考虑，严格遵循联合化疗的原则，进行临床对照试验以比较这一新的方案与标准方案的有效性。
（三）联合化疗的临床疗效
联合化疗对人类大多数肿瘤的疗效优于单药化疗。例如，急性淋巴性和急性非淋巴性白血病、霍奇金病、进展型非霍奇金淋巴瘤（中度和高度恶性）、乳腺癌、间变性小细胞肺癌和精原细胞瘤等，与单药化疗相比较，联合化疗在提高患者的生存率方面具有明显的优点。然而，对于非小细胞肺癌、预后较好的非霍奇金淋巴瘤，卵巢癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤和直结肠癌等恶性肿瘤，尽管有文献报道联合化疗在某些方面优于单药化疗，但是事实上联合化疗的优点却不太明显。 上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页 |
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