| 癌症化疗生物学及药理学基础 |
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| 作者：于世英 文章来源：网友lql605提供 点击数： 更新时间：2006-10-9 11:21:42 |
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二、肿瘤细胞动力学和化疗
肿瘤细胞不像其他体细胞，肿瘤细胞的特点表现在瘤细胞是对正常的细胞调控因子完全或部分失去反应。由于肿瘤细胞的失控性生长，曾经认为肿瘤细胞的生长或增殖速率比正常细胞要快，并且认为这是肿瘤细胞对化疗敏感的原因。现在，我们知道绝大部分肿瘤细胞的生长速度比生长活跃的正常细胞慢（如骨髓细胞）。因此，尽管很多肿瘤比周围的正常组织的生长速度要快，但是单独用瘤细胞生长的速率不能解释为什么肿瘤细胞对化疗较敏感。
（一）肿瘤的生长
肿瘤生长依赖的相关因素如下：
（1）细胞周期的时间，也就是细胞分裂结束到下一次分裂结束所经历的平均时间。细胞周期的时间决定了肿瘤生长的最大速率，但是可能并不决定肿瘤对药物的敏感性。S期的相对时间可能与某些药物（S期特异性药物）的化疗敏感性有关。
（2）细胞生长比例，也就是进行细胞分裂的细胞数比例，包括对那些主要作用于分裂活跃细胞的药物敏感的那部分细胞。如果生长比例接近1，细胞死亡的比例则较低，肿瘤倍增时间接近细胞周期时间。
（3）肿瘤细胞的数目（在任何时候及肿瘤开始生长时测量）在临床上很重要，因为它是衡量肿瘤期别的一个指标，常常与正常器官的功能受损相关。当细胞总数增加时，对药物抗拒的细胞数也会增加，肿瘤治愈的可能性随之降低。此外，肿瘤体积较大时，肿瘤血供和氧合状况差，从而影响药物进入肿瘤细胞，结果导致肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性降低。
（4）肿瘤细胞的自身死亡率很难测量，但这可能是许多实体瘤生长速率降低的主要因素。
（二）细胞周期
肿瘤细胞的细胞周期在本质上与正常细胞相同（图1-2）。
图1-2 人类组织的细胞周期时间的范围（16~260小时）
正常组织与肿瘤组织的细胞周期差异显著。正常骨髓及胃肠上皮组
织的细胞周期时间为24-48小时。图中标出了细胞周期每一时相的
持续时间和每一时相中的合成活性或动力学活性
每一个细胞都是从有丝分裂后的一段时间（G1期）开始生长。在此时期内，合成DNA所必需酶类、蛋白质和RNA。在G1期之后就是DNA合成期（S期），启动某细胞周期所必须的DNA在该期内合成。当DNA合成完成之后，细胞进入有丝分裂前期（G2期）。在这期，进一步合成蛋白质和RNA。G2期之后紧接着就是有丝分裂期（M期），在有丝分裂期末，细胞发生真正的形态上的分离，形成两个子代细胞，每个细胞又重新进入G1期。G1期细胞与静止期（G0期）细胞保持动态平衡。在大分子合成方面，G0期细胞不如G1期细胞活跃，因此对很多化疗药物不敏感，特别是那些影响大分子合成的药物。
（三）细胞周期的时相和特异性
绝大部分化疗药物都能根据它们是否仅作用于进入细胞周期的细胞（不是处于G0期）以及是否对某一时相的细胞作用更强而分类，但有很多药物不能绝对地属于某一类。这种分类有助于我们理解药物的作用。
1．时相特异性药物
对处于细胞周期某一特异时相的细胞作用最强的药物称为细胞周期时相特异性药物。表1-1列举了部分这类药物。
（1）时相特异性药物的应用：时相特异性药物在肿瘤化疗中起很重要的作用。
表1-1 细胞周期时相特异性化疗药物
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最敏感时相
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分类
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分型
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代表药物
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| G1期
G1/S交界期
S期
G2期
M期
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天然存在物
激素
抗代谢类
抗代谢类
抗代谢类
抗代谢类
天然类
杂类
天然类
天然类
天然类
天然类
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酶类
氢化可的松
嘌呤类衍生物
嘧啶类衍生物
叶酸类
嘌呤类似物
拓扑异构酶I抑制剂
抗生素类
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂
微管聚合稳定剂
有丝分裂抑制剂
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门冬酰胺酶
泼尼松
Cladribine
阿糖胞苷、氟尿嘧啶、双氟胞苷
甲氨蝶呤
硫鸟嘌呤、氟达拉宾
拓扑特肯
羟基脲
博莱霉素
鬼臼乙叉苷
紫杉醇
长春地辛、长春新碱
长春碱、长春瑞滨
| 1）单次用药杀灭有限的细胞：一种时相特异性药物，单次冲击给药仅能杀灭有限数目的细胞，因为仅仅那些处于敏感时相的细胞被杀死。剂量增加不能杀灭更多的细胞。
2）延长给药时间可以增加细胞的杀灭：要杀死更多的细胞，则需延长给药时间或多次重复给药，使更多的细胞进入细胞周期的敏感时相。理论上，只要在所有的靶细胞通过一个完整细胞周期的过程中血液里或更重要的是细胞内保持足够高的药物浓度，所有的细胞都能被杀灭。这种理论假设药物不影响细胞从一个时相（非敏感）进入另一时相（敏感）。
3）同步化治疗作用：若使处于对化疗药敏感时相的细胞比例增加，细胞周期时相特异性药物可以杀死更多的细胞。
（2）阿糖胞苷：阿糖胞苷（Ara-C）是细胞周期时相特异性药物的最好例子之一。阿糖胞苷是一种DNA合成抑制剂，因此仅作用于S期（标准剂量下）。当每天的剂量为100~200
mg／m2时（非“大剂量阿糖”），阿糖胞苷在体内很快脱氨，变成非活性复合物Ara-U，快速注射仅在短时内达到有效药物浓度。因此，单次使用阿糖胞苷对正常的造血系统没有毒性，对治疗白血病也基本无效。如果每天快速注射阿糖胞苷，有些白血病病人可获较好疗效，但不如每12小时注射一次的效果好。其原因为人类急性非淋巴性白血病细胞的S期持续大约18~20个小时。如果每24小时给药一次，一些在第一次给药时尚未进入S期的细胞对药物不敏感，因此在下一次给药之前，这些细胞可以顺利通过S期，逃避药物的毒性效应。然而，如果每12小时给药一次，细胞周期中的所有细胞都不能逃避阿糖胞苷的作用，因为在用药的间隔时间，没有细胞可以通过完整的S期。
理论上，如果所有细胞都处于活化的细胞周期中，也就是说没有细胞处于延长的G1期或C0期，在相当于一个完整细胞周期的时间内持续或计划给药，可以杀灭所有细胞。对急性白血病患者进行的实验表明，如果用3H-Tdr来标记进入DNA合成期细胞，在最大数目的细胞进入S期之前，需要7~10天。这就是说，在不考虑阿糖胞苷或其他药物的其他因素时，阿糖胞苷治疗白血病时，重复给药必须持续7~10天，才能获得最好的效果。临床上，对于新确诊的急性非淋巴性白血病患者，阿糖胞苷每12小时给药一次，持续5天或更长时间，其治疗效果似乎最好。然而尽管延长用药时间，似乎还有一小部分细胞不通过S期。
2．细胞周期特异性药物
只要细胞处于活化的细胞周期，而不依赖于细胞是否处于某一特定的时相，药物就能起作用，这类药物称为细胞周期特异性药物（时相非特异性）。包括绝大部分烷化剂、抗肿瘤抗生素以及一些杂类药物，如表1-2所示。这类药物中有些并不是完全时相非特异性，只是对不同时相细胞的作用的差异性不如时相特异性药物那么大。很多药物对未进入细胞周期的细胞也表现一定的活性，但其作用不如对快速分裂细胞明显。
表1-2 细胞周期特异性和细胞周期非特异性药物
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分类
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分型
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代表药物
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| 细胞周期特异性
烷化剂
天然类
细胞周期非特异性
烷化剂
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氮芥
磺酸盐类烷化剂
三氮烯
金属盐
抗生素类
氮芥类
亚硝基脲类
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苯丙酸氮芥
环磷酰胺
美法仑
白消安
达卡巴嗪
顺铂、卡铂
放线菌素D
柔红霉素
阿霉素
去甲氧基柔红霉素
氮芥
卡莫司丁
洛莫司丁
| 3．细胞周期非特异性药物
第三类药物的特点是不管肿瘤细胞是已进入细胞周期还是处于静止状态都能起作用。在这方面，这些药物类似于光子放疗，也就是说，不管肿瘤细胞是否处于细胞周期中，这两种治疗方法都有效。这类药物称为细胞周期非特异性药物，包括氮芥和亚硝基脲等，如表1-2所示。
（四）肿瘤细胞动力学的改变及其在治疗中的应用
在肿瘤从很少的细胞数目生长到致命的肿瘤负荷数目的过程中，肿瘤的生长速率会发生改变，从而也会影响化疗的策略。这些变化是通过观察肿瘤动物模型和组织培养肿瘤细胞的
特征而发现。这种方法可以对细胞进行精确的记数，计算生长速率（由于肿瘤细胞不能注入或移植到人身上并且让它们生长，因此不能观察肉眼可见肿瘤的生长速率，对未加干预的人类肿瘤生长速率的研究受到限制）。
1．肿瘤的生长时相
肿瘤细胞接种于培养瓶或实验动物身上后，细胞的生长有一个滞后期，这时几乎没有细胞生长。据推测，在这一时期，细胞适应新的环境并为进入细胞周期做准备。滞后期之后就是一个快速生长期，称之为对数生长期。此期，细胞数目以2的指数方式递增。在生长比率接近于100％的细胞群体中，其死亡比率很低，在相当于一个细胞周期的时间内，细胞数就能增倍。当细胞数量或肿瘤大小肉眼可见时，肿瘤细胞的倍增时间变长，生长曲线变平（平台期）。绝大部分临床可测量的人类肿瘤可能都处于这一时期，这可以部分解释为什么很多人类肿瘤伪倍增时间较长（30~300天）。因为大部分人类肿瘤在治疗之前不知道它们生长曲线的变化，所以在肿瘤可测量的时候通过测量两个时间点肿瘤的大小来推测肿瘤开始生长的时间是错误的。平台期肿瘤倍增时间延长可能是由于生长比率较小、细胞周期时间改变以及内在的死亡比率（主要为凋亡形式，是自然发生或由化疗药物引起的一种程序性和高度和谐的细胞死亡）增加的原因，或由多种因素共同作用所致。引起这些变化的因素包括营养缺乏、生长促进因子减少、转移抑制因子和生长抑制因子增加及与其他细胞之间的相互抑制作用。
2．生长比率与化疗的有效性
当细胞处于对数生长期时，化疗药物的作用效果最佳。正如所预料的一样，这种情况对抗代谢类药物（大多为S期特异性）更是如此。因此，当人类肿瘤长到肉眼可见的时候，由于只有部分细胞处于分裂期，很多化疗药物的疗效降低。理论上，如果能够通过诸如手术和放疗等其他手段来尽可能减少肿瘤负荷，剩下的肿瘤细胞则有较大的比例处于对数生长期，从而化疗的效果也较好。在治疗乳腺癌、大肠癌、肾母细胞瘤、卵巢癌、小细胞间变细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤和骨肉瘤上，手术加化疗或放疗加化疗所取得的不同程度的成功也证明了这一假说的正确性。上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页 |
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