| 癌症化疗生物学及药理学基础 |
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| 作者：于世英 文章来源：网友lql605提供 点击数： 更新时间：2006-10-9 11:21:42 |
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本章节内容引自于《癌症化疗手册》第五版的第一章，由同济医科大学于世英老师老师翻译，网友lql605提供，奖励点数200点。
第1章 癌症化疗生物学及药理学基础
一、化疗抗癌作用机制
化疗药物治疗癌症的目的是阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌组织。目前所使用的绝大多数化疗药物，主要是利用药物抑制细胞增殖和肿瘤生长的效应发挥其抗癌作用。由于细胞增殖是许多正常细胞和肿瘤细胞的特点，因此绝大部分化疗药物对正常细胞也有毒性，特别是对那些新陈代谢旺盛的细胞，如骨髓细胞和黏膜细胞。所以选择有效药物的目标就是选择那些能够明显抑制或控制肿瘤细胞的生长而对宿主毒性最小的药物。在那些最有效的化疗方案中，药物不仅抑制肿瘤细胞，而且可以完全清除肿瘤细胞，同时能够让骨髓和其他靶器官恢复到正常状态，或至少能恢复到令人满意的程度。
最理想的是药理学家或药物化学家能够观察癌细胞，发现癌细胞与正常宿主细胞的区别，然后根据这种区别来设计化疗药物。然而，事实并非如此。人们往往通过用药物治疗动物或人类肿瘤而发现药物的有效性，继后药理学家才试图去解释这种药物的作用机制。除少数情况外，人们对化疗药物和生物学制剂对正常细胞比癌细胞的对抗作用更强的原因知之甚少。随着人们对细胞生物学和肿瘤细胞中的细胞生长调控因子认识的快速进展，这种寻找有效新药的纯经验主义的方法将有所改变。例如，有实验表明针对HER-2／neu癌基因过度表达的蛋白产物的抗体对控制转移性乳腺癌有肯定的疗效（虽然疗效有限）。随着人们对肿瘤细胞生物学理解的加深，在未来的10年中我们可能找到更具特异性和更具选择性的方法控制肿瘤细胞的生长。
细胞增殖和肿瘤生长的抑制可以发生在细胞的不同水平：
（1）生物大分子的合成和功能。
（2）胞质结构。
（3）细胞膜的合成功能。
（4）癌细胞的生长环境。
（一）标准药物
目前所使用或进行实验的药物，除那些免疫制剂和其他生物反应调节剂(BRMs)之外，似乎都能影响大分子合成或功能。这就是说，这些药物能够干扰DNA、RNA或蛋白质的合成以及效应分子的正常功能。当肿瘤细胞的大分子合成和功能受影响时，部分肿瘤细胞就会死亡。有些细胞的死亡是由化疗药物的直接效应作用所致。此外，化疗药物可以诱导细胞分化、细胞老化或细胞凋亡，细胞凋亡即细胞自身程序性死亡机制。
当细胞暴露于化疗药物时，细胞可能死亡，也可能存活。通常，一个细胞在发生导致最终死亡的致死性事件之前还要经历几次分裂。由于一次治疗仅仅能杀灭部分细胞，因此必须重复给药才能不断减少细胞数量（图1-1）。理想的情况是每一次重复给药，相同比例（不是绝对数）的细胞被杀灭。如图1-1所示，每一次治疗，99.9％（3 logs）的癌细胞被杀死。在治疗间歇期，癌细胞又增殖10倍（1 log）。因此每一次治疗，癌细胞净减2 logs。如基础肿瘤数的负荷为1010（约为10g或10cm3白血病细胞），5次治疗才能使肿瘤细胞数减少到100或1个细胞。这种模式只是基于以下假设，但是在临床实际情况中并非完全如此。
（1）肿瘤内所有细胞对药物的敏感性相同。
（2）药物进人肿瘤的难易程度和细胞的敏感性不依赖于细胞在宿主体内的部位和局部因素，如血供和周围的纤维组织。
（3）治疗过程中细胞对药物的敏感性不变。
许多肿瘤在最初治疗时，对化疗药物敏感，但是却不能治愈，这可能在一定程度上反映该假设并非正确。
图1-1 化疗对癌细胞数目的影响
在理想模型中，每次化疗杀灭一定比例的癌细胞。
在化疗间期，细胞发生再增殖
（二）生物反应调节剂
在单个细胞和细胞群体之间存在着复杂的相互作用机制以促进或抑制细胞的生长，导致细胞的分化或启动细胞不可避免的死亡途径（细胞凋亡）。这些作用似乎大部分为正常或突变的促癌基因、抑癌基因和它们的产物所调控。这些产物包括很多细胞生长因子。其中有些细胞生长因子已经能够生物合成并用于肿瘤的标准治疗和试验性治疗。这些将在第二章中详细论述。
近来，人们对正常细胞和肿瘤细胞在分子水平的生物调控认识加深，虽然这对肿瘤治疗的帮助才刚刚开始，但是这有助于解释病人个体疗效的差异性。肿瘤生物学新的发现阐明了凋亡、细胞周期调控、血管新生、转移、细胞信号传导、细胞表面受体、分化和生长因子的调节等机制。一些用于封闭生长因子受体、抑制癌基因活性、阻断细胞周期、诱导凋亡、抑制肿瘤血管生成、使失活的抑癌基因恢复功能或选择性杀灭带有异常基因的肿瘤细胞的新药已进入临床试验。对这些环节更深入的理解，将使我们在今后10年中可能寻找到更有效的控制肿瘤细胞生长的治疗方法，从而能够有效治疗肿瘤。[1] [2] [3] [4] 下一页 |
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