| 卵巢癌的筛查 |
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| 作者：张 羽，沈… 文章来源：本站原创 点击数： 更新时间：2005-9-15 12:26:09 |
卵巢癌的筛查
卵巢原发性恶性肿瘤中，60%～90%是上皮性癌，尽管手术技巧的提高可以做到最大限度的肿瘤减灭术，铂类、紫杉醇类以及众多二线化疗药物的临床应用给化学治疗带来多重生机，但是卵巢癌患者的5年生存率仍然停滞不前。其主要原因是70%以上的卵巢癌诊断时病变已超出卵巢，属于晚期。这些病例即使在治疗的最初有反应,大多数仍会出现疾病进展或者在一个相当短的疾病缓解期后复发。近10多年来随着超声影像和放免检测技术的发展，人们希望在人群中进行卵巢癌的筛查，以期减少卵巢癌对妇女生命的威胁。进入20世纪80年代，许多学者开始致力于卵巢癌的筛查，从以普通人群为筛查对象，转向筛查高危人群，从使用单一一种筛查手段，到多种模式相结合，以期在临床前期就能诊断卵巢癌，获得良好预后。本文将着重讨论1.卵巢癌可以进行筛查吗? 2. 那些手段可作为卵巢癌筛查的方法? 3.什么是卵巢癌筛查的指征? 4 卵巢癌筛查的可以增加生存吗?等问题.
一、开展筛查的依据：
1．临床早期卵巢癌患者的生存率明显高于晚期患者，准确诊断为I期的患者，5年生存率超过90％[1]，而大多数III期患者预后极差，5年生存率在15％左右。2．应用超声或者血清CA 125的检测，可以发现相当一部分的临床早期患者。Jacobs等[2]对4000例44岁以上或绝经后妇女进行盆腔检查，同时进行血清CA 125的检测，其中有一项不正常者161例，对此161例均进行了超声检查，最终发现一例Ia期卵巢透明细胞癌。
二、筛查手段
1． CA 125
最常应用于卵巢癌临床的生化标记物是CA 125抗原，它是通过OC 125单克隆抗体识别的一种高分子量糖蛋白，它在卵巢癌术前诊断和病情检测中的价值已经很明确[3]。在临床症状明显的卵巢癌患者中，85％以上会有血清CA 125的升高（>35U/ml），并且与分期呈相关性，FIGO II～IV期的卵巢癌中90％以上会有血清CA 125的升高[4]。CA 125抗原携带两种主要的抗原区域，A区（与单克隆抗体OC 125结合）和B区（与单克隆抗体M11结合）。新一代的检测方法可以使单克隆抗体结合到该分子的这两个重要区域，明显提高了早期诊断卵巢癌的特异性[5]。
Zurawski[6]回顾性分析了39,300例挪威妇女的血清CA 125水平，共发现105例卵巢癌。在诊断卵巢癌前18个月内采集的12例标本中，有6例血清CA 125>30U/ml，4例血清CA 125>65U/ml。距离诊断超过5年采集的59例标本中，14例（25%）血清CA 125>30U/ml。 Jacobs[7]回顾性分析了22,000例年龄超过45岁的绝经后妇女血清CA 125情况，发现41例（0.2%）有升高（>30U/ml），经过手术确诊了11例卵巢癌，其中8例是晚期卵巢癌，在初筛后12个月以内，12到24个月之间又分别发现3例和5例卵巢癌，这8例患者的CA 125都在正常范围内，随诊1年的敏感性是79％（11/14），随诊2年的敏感性是58％（11/19）。Einhorn[8]检测了5,550例健康妇女的血清CA 125，中位数随诊时间是32个月，9例卵巢癌患者中6例血清CA 125>30U/ml。Helzlsouse[9]报道，以血清CA 125>35U/ml为界值，随诊3年的敏感性是57%，随诊6年的敏感性是40％。总结以上大规模的回顾性研究结果，在筛查后一年，血清CA 125的敏感性是70％到80％，筛查后2年，敏感性是50％到60％。
Jacobs[7]确诊的11例卵巢癌中8例是晚期患者。早期卵巢癌CA125升高仅占50％。可见，如果将血清CA 125作为初筛手段，一部分早期患者势必会漏诊，对于早期患者缺乏敏感性一直是制约CA 125作为一线筛查手段不可忽视的因素。通过降低CA 125界值来提高诊断的敏感性，但这又会同时降低检查的特异性， Jacobs[7]指出，将CA 125界值降低到25u/ml可以明显提高检查的敏感性，同时又可以最大程度的保障特异性。此外联合应用其他肿瘤标记物，如CA15-3，TAG72.3也可以增加诊断的准确性。
Skate等[10]的研究表明，血清CA 125在正常范围，但有不断升高趋势的妇女卵巢癌患病风险是增加的，在筛查中不宜应用单一的CA 125 界值作为标准，而是应该根据年龄，CA 125变化的差值，以及绝对值水平计算个体患病的风险，这种方法的特异性是997%，PPV是16%，明显高于CA 125的单次测定，已经被随后进行的大规模随机对照性研究采用。
在Einhorn[8]的研究中，50岁以上的妇女，2.4%有血清CA 125的升高，50岁以下的妇女，5.7%有血清CA 125的升高。其他研究也有同样结论，CA 125的特异性在绝经前妇女低于绝经后妇女，可能与妊娠以及其它良性疾病造成的假阳性有关。在临床前期卵巢癌患者中,CA 125 水平会在随诊过程中逐渐升高，而假阳性病例中，CA 125或者保持平稳水平，或者会降至正常。Jacobs[7] 和Einhorn [8]的研究均显示，通过动态连续检测血清CA 125，可以在不牺牲敏感性的基础上，明显提高特异性。
导致CA 125升高的其它因素：1．各种生理情况，如妊娠和月经期； 2．良性疾病，如子宫内膜异位症，盆腔炎性疾病，肝功能衰竭；3．恶性疾病，如乳腺癌，肺癌，胰腺癌和结肠直肠癌。所幸，在卵巢癌筛查的范围内，造成CA 125升高的各种良性以及生理性情况, 或者在临床上易识别区分，或者在筛查的年龄范围内很少见，而导致CA 125升高的其它恶性疾病多属于临床晚期，也易于发现和鉴别。
2．LPA以及其它生化标记物
在一系列新发现的肿瘤标记物中，可用于卵巢癌筛查的最有前景的可能就是血浆溶血磷脂酸（plasma lysophosphatidic acid，LPA）。它是一种有生物活性的磷脂，具有促有丝分裂和生长因子样的作用。在10例I期卵巢癌患者中，有9例可检测到LPA，在所有24例II～IV期的卵巢癌患者中均可检测到LPA。与之相比较，另外一组47例卵巢癌患者中只有28例存在CA 125的升高。但是将LPA作为卵巢癌筛查的初级手段，其真正价值还有待大样本研究的进一步证实[11]。在完成初级的超声筛查后，还有以下生化标记物可以作为二线筛查手段，肿瘤相关的半乳糖转移酶[12]，免疫反应性抑制素pro[alpha]C[13]以及CA72-4 [14]。其中肿瘤相关的半乳糖转移酶可以用于区分卵巢肿瘤和子宫内膜异位症。
3．超声检查：
超声检查已经广泛应用于临床可疑盆腔包块的诊断和鉴别诊断。卵巢恶性肿瘤的超声特点：囊实性，囊内分隔较厚，有内生或外生性乳头生长，双侧性肿物。1982年，Campbell[15]最早将超声诊断用于卵巢癌的临床筛查，随着超声技术的进步，目前经阴道超声（transvaginal sonography, TVS）可以更加精确的测量卵巢体积，而且不需要膀胱充盈,无创伤性，在大规模的前瞻性筛查研究中已经取代了经腹部超声。卵巢癌发生过程中新生血管的形成在彩色多普勒血流显像中表现为低阻力血流，将彩色多普勒血流显像应用于筛查中，可以鉴别肿瘤的良恶性，进一步提高筛查的特异性[16]。
Kentucky 大学根据预先设计的流程图进行卵巢癌的筛查[17]： TVS下应用扁长椭圆形体积公式（L×H×W×0.523）计算每个卵巢的体积，在绝经前妇女，卵巢体积是20cm?（±2SD）或者更大，但是在绝经后如果达到或者超过10cm?（±2SD），或者囊性肿物有内生乳头都认为是异常的。异常者在4到6周后重复TVS，如果仍异常，进行盆腔检查、肿瘤彩色多普勒血流显像、血清CA 125测定以及计算形态学指数（morphologic index）后，进行开腹或者腹腔镜手术探查肿瘤。术中对切除肿瘤进行照相，分别测量三个径线，并且做病理切片。恶性者进行肿瘤细胞减灭术，并进行全面分期。如果初筛阴性，则每年一次TVS，连续5年。应用这种流程，共筛查了8,500例无症状妇女。121例（1.4%）妇女因为TVS持续异常，进行了手术。8例是卵巢癌，其中6例是I期，1例是IIC期，1例是IIIB期，其中只有1例患者增大的卵巢在盆腔检查中可触及，只有1例患者的血清CA 125有升高。57例是浆液性囊腺瘤。所有筛查发现的卵巢癌患者经过传统治疗后1年到6年，随诊均存活良好。8,379例妇女筛查结果正常。其中1例有卵巢癌家族史的妇女在初筛正常11个月后，进行预防性附件切除时发现卵巢癌（假阴性病例），该患者在手术和化疗后1年随诊存活良好。在该研究中，共进行了20,000次的年筛查，筛查人群中没有患者死于原发性卵巢癌。
目前，作为筛查手段，TVS已经被广泛应用于所有大规模的卵巢癌筛查研究中。普通人群中的绝经后妇女，单纯CA 125 升高，而卵巢的超声形态正常，平均随诊6.8年，卵巢癌的累积风险是0.15%（95％可信区间 0.02-1.12），与总体人群的风险是相同的（0.02%, 95％可信区间 0.18-0.30）。相反，绝经后妇女CA 125 升高，并伴有卵巢形态异常，患卵巢癌的累积风险高达24％（95％可信区间 0.15-0.37）[18]。应用卵巢形态学解释盆腔超声结果可以显著增加检查的敏感性[19]。在1998年，一项最大规模的应用超声进行筛查的研究报道，在7705例无症状的绝经后妇女或者50岁以上的妇女中，有256例（3.3%）发现直径<10cm的单房性卵巢囊肿，随诊5年，无一发生卵巢癌。相反，在250例发现多房性肿物的妇女中，7例是卵巢癌，1例是原发性腹膜癌，1例是卵巢转移性癌（原发性乳腺癌转移）[20]。
超声用于筛查临床前期卵巢癌，其敏感性明显高于CA 125，但值得重视的是它的特异性。应用超声对于有卵巢癌家族史的妇女进行筛查，其阳性预测值（positive predictive value, PPV）是可以接受的。但是用于普通人群的筛查，会因为良性卵巢囊肿或者其它盆腔良性疾病造成很高的假阳性率。Bell[21]回顾性分析了所有参加超声筛查的16,296例妇女，其中524例进行了手术，18例诊断为原发性上皮性卵巢癌，总的特异性是96.8%，PPV是3.4%。Bourne[22]报道，在人工绝经的妇女中，可能由于既往手术所造成的解剖结构改变，使超声筛查存在更高的假阳性率。作者指出，超声动态观察卵巢体积的变化，计算形态学指数，应用彩色多普勒血流显像，可以将特异性增加到99.1%。但是这将同时削弱筛查的敏感性，导致PPV<10%，仍然不适合普通人群的筛查。
4．联合应用CA 125和超声检查：
由于CA 125 和超声都存在一定的假阳性率，阻碍了他们单独用于普通人群的筛查。Jacobs[7]设计了续贯应用CA 125 和超声筛查的方案，以期获得满意的特异性。因为获得CA 125血清样本比组织大规模的超声检查更容易，而且相对廉价，所以将CA 125作为初筛手段,对CA 125>30U/ml的妇女，进一步做经腹部超声。在22,000例绝经后妇女志愿者中，共有340例CA 125水平升高，其中41例的超声检查异常，都进行了手术，其中11例是卵巢癌，另外30例或者是良性肿瘤，或者没有异常发现。总的特异性是99.9%,PPV是26.8%，在绝经后人群中，如此高的特异性是非常满意的。
5．多种模式的筛查（multimodal screening）：
Jacobs[23]报道了第一项随机性对照性设计的筛查研究结果，研究将年龄≥45岁的绝经后妇女随机分成两组，对照组（n = 10977）和筛查组（n = 10958）。筛查组每年进行血清CA 125检测，如果CA 125≥30 U/mL即进行盆腔超声检查，如果超声测量卵巢体积≥8.8 mL，则推荐专业妇产科医生咨询。连续3年，所有妇女均严密随诊监测是否有卵巢癌的发病。研究的顺应性非常满意。筛查组有468例妇女CA 125 升高，29例接受专业咨询，其中6例发现卵巢癌，23例为假阳性，PPV是20.7％。虽然该研究的样本量太小，不足以评价筛查对死亡率的影响，但是筛查组中发现的卵巢癌生存率（72.9个月）明显高于对照组（41.8个月）(p=0.0112)。研究指出，应用多种模式的筛查手段进行随机筛查具有其合理性，但是仍需要更大样本的研究进一步证实筛查对死亡率的影响。
三、筛查的目标人群（target population）
临床设计筛查项目的目标人群应该建立在疾病的危险因素上。大部分卵巢癌发病是在50岁以上的绝经妇女，Law等[24]利用国家统计资料，计算每一个年龄上死于某种肿瘤造成的生命年的丧失，指出在死亡的峰值年龄前5年进行筛查是最有效的。在卵巢癌中，该峰值在55到59岁之间，所以卵巢癌的筛查应该从50岁开始。
高危妇女：5％到10％的卵巢癌是遗传性的，已经有多个研究提出将妇女按照家族史、遗传易感性或者结合考虑两者，分成不同的卵巢癌和乳腺癌风险组。欧洲家族性乳腺癌协作组（European Familial Breast Cancer Collaborative Group）指出，应该对以下高危妇女提供卵巢癌筛查：1.BRCA1和BRCA2突变的携带者；2.乳腺癌/卵巢癌家族中的成员；3.或者只有乳腺癌家族史，但是乳腺癌发病早的妇女[25]。虽然目前尚缺乏大规模的前瞻对照性研究能够证实筛查可以降低卵巢癌的死亡率，但是对于以上高危妇女，比较一致推荐应用血清CA 125 和TVS进行筛查。
中等风险的妇女：包括有一个一级亲属患卵巢癌的妇女，有一个以上远房亲属患卵巢癌的妇女，或者本人患乳腺癌的妇女。这部分妇女终生患卵巢癌的风险与正常人群相比是升高的，但仍处于一个很低的水平（<5%）。对这部分妇女进行筛查带来的一系列负面影响，如过度焦虑、过高的假阳性带来不必要的手术创伤，远远超过任何可能的尚未被证实的益处。接受过卵巢刺激治疗，最终没有受孕的妇女是否患卵巢癌的风险会增高还有争议，可以归结到本组妇女中。
低风险的妇女：这部分妇女终生患卵巢癌的风险非常低（大约1%）。不应该接受社区服务性筛查，但是可以列为大规模随机性对照性筛查研究的对象。.
四. 卵巢癌筛查的可以增加生存吗? 新的实验结果表明，对卵巢癌的筛查可以增加卵巢癌患者的生存，但还要等至少6年的更大规模的研究后，才能明确筛查增加生存的程度。在进行了一项对45岁及以上绝经后妇女的先导可行性研究后，得出这些结论。这些妇女被随机分入2组，10997人进行筛查，10958人不筛查。在3年的时间里，筛查组每年进行筛查，包括检查癌抗原Ca125，并进行卵巢超声检查。结果表明，筛查发现了29名可疑卵巢癌患者。但只有6名后来证实为卵巢癌，其他23例为假阳性。在筛查期以后7年的随访中，筛查组又发现了10例卵巢癌患者，对照组发现20例卵巢癌患者。筛查组中患卵巢癌的妇女中位生存时间为73个月，而对照组为42个月（P＝0.01）。筛查组中9人死于癌症，对照组为18人，但没有统计学差异（95％置信区间为0.78到5.13）（Lancet, 1999; 353:1207-10）。研究者们认为，卵巢癌筛查是可行的，阳性预期值令人满意，为21％。而且初步的证据表明对生存有利。但他们说，还需要更大规模的随机研究以证实这个结论，同时在全国性的计划之前，明确筛查的指征。研究者之一， St Bartholomew’s医院的妇科肿瘤专家，会诊医师，Ian Jacobs说：“结果是令人兴奋的，因为第一次有证据表明筛查对生存有利。”但他提醒说，可能有的非政府部门“不谨慎”的准备进行卵巢癌筛查。他说：“非政府部门可能希望进行卵巢癌筛查，我认为这是完全错误的，妇女们应该被告知筛查的局限性和缺点，例如假阳性。我们还不知道筛查对死亡率是否有影响”。在St Bartholomew’s医院即将进行的一项更大规模的研究将包括120,000名妇女，会对上述问题给予确切的解答。
(张 羽，沈 铿) |
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