循证医学与妇科肿瘤

一、什么是循证医学?

循证医学的理念由来已久，早在中国古代医学中，就已有了有关订正医学古籍的实践；在法国大革命后，巴黎的Pierre Louis医生通过系统的临床观察否定了权威的放血疗法。但只是在新近，循证医学才得到了确立并迅速发展起来，循证医学(Evidnce-based Medicine, EBM)一词则是1992年由加拿大McMaster大学的Gordon Guyatt领导的研究小组提出的。按照著名循证医学专家Sackett的定义，循证医学是指审慎、明确及批判地应用现有最佳证据为每个患者制定诊疗决策。

循证医学意味着最佳研究证据、临床技能和患者价值观的整合。最佳研究证据来自与临床相关的研究，特别是有关诊断检查的准确性、预后指标的效力或干预（治疗、康复、预防等）方法的效果和安全性的以患者为中心的研究。临床技能是指运用临床技巧和既往经验迅速判别每个患者独特的健康状况和诊断、相应干预措施对于具体患者的利弊以及其个人价值观与期望的能力。患者的价值观是指每个患者独特的偏好、担忧和期望。

循证医学的实践，包括以下五个步骤：

1.  根据有关（预防、诊断、预后、治疗、病因等等）的信息需要，提出相应的问题；

2.  搜寻相应的最佳证据；

3.  评价证据的可靠性、缺点和可用性；

4.  结合临床技能和患者具体（生物、心理、社会的）特点，应用上述证据；

5.  评估上述四步的效果和效率，并找出改进的方法。

因此，循证医学实践过程可简化为搜寻并评估相关信息以用于医疗决策。循证医学的内容也就主要包括了包括医疗决策技术、信息搜寻技术和信息评估技术。关于信息搜寻技术和信息评估技术，国内有关循证医学的文章已多有论及，本章重点介绍医疗决策技术。

二、如何在妇科肿瘤临床中应用医疗决策技术？

科学的决策应当基于明确的证据，但是，医疗科学的证据往往有以下缺憾：

1.  真正能够证实临床诊断的检查或操作往往不现实的、危险的、或不当的；

2.  检查手段往往是不完美的，几乎不可能达到100%的敏感性或特异性；

3.  患者喜好和愿望的不同影响了有关“益、害”的判定，需要调整决策以符合患者的价值观；

4.  治疗不但有可能达不到疗效，而且必然带来花费和风险，不能简单地因为诊断被“证实”而实施。

因此，在医疗实践往往无法达到完全肯定的境界，而不确定性则通常是主流。理想的决策需要明了每个可选的策略，正确预测未来事件的可能性，平衡可能的风险与得益，同时迎合患者的价值观。用可能性而不是肯定性思考的优点之一是避免不必要或不现实的期望。医疗决策技术用来在可能性（likelihood）而不是肯定性（certainty）的条件下做出最佳决策，并考虑患者的主观喜好。其标准就是符合具体患者的最大利益。最佳决策不总是完美决策，但永远优于随意决策。

医疗决策技术（medical decision-making techniques）主要包括四方面内容：修正概率、决策分析、治疗和诊断阈值、费用/收益分析。

1.        修正概率（refining probability）

诊治患者的第一步，是提出诊断与鉴别诊断，然后通过相应的检查，修正各项诊断存在的概率。这可以用Bayes定理来表示，即事件的可能性依赖于将新信息加诸该事件的已知信息。

因此修正概率的第一步，是做出先验概率的估计。对于某种诊断成立的概率，我们习惯上使用非量化指标表示，如“可能性大”、“不除外”等等。由于对于同一个描述，每个人赋予的数字往往不同，因而易于造成混乱。为便于更为精确地进行分析并利于同他人进行交流应当尝试使用量化指标，如70%、1:3等等。

表述可能性的量化指标有二种：概率(probability)和比数(odds)。在有关计算中，应用比数往往比较简单，而且有时必须用比数进行计算。

概率=指标结局（index outcome）在所有结局中所占的百分比=比数/（比数+1）。

比数=指标结局与其余所有结局（不包括指标结局本身）之比=概率/（1-概率）。

1.1先验概率的估计

先验概率的来源有二个：个人经验和文献报道。个人经验无疑是决定先验概率的重要因素，资深的专家往往能够对于疾病的可能性做出更为准确的估计。但是，一些可能的偏倚可能降低先验概率的可靠性，最常见的有三种：取样、显征和简单配重偏倚。

取样（Sampling）偏倚缘于经验不足或特殊经验，会导致过高或过低估计概率。例如：作为低年住院医师，你刚刚轮转了滋养细胞肿瘤病房，收治了多位停经、阴道出血、hCG异常升高、B超未见胎囊的绒癌患者，现在急诊来了同样一位患者，你就可能会大大高估了绒癌（实际罕见）的概率，并因而低估了宫外孕或流产不全（远为常见）的概率。

显征（Saliency）偏倚是指，与实际上更为常见的疾病相比，某种疾病由于某些特点使得你易于记起，从而高估其概率。这些特点往往与以下因素有关：新近遇到过，罕见，新特点，漏诊的惨痛教训等等。例如：一次年轻患者内膜癌的漏诊，可能使你高估后续的10位阴道不规则阴道出血年轻患者的内膜癌的概率。

简单配重（Simple weighting）偏倚是指对于不同的临床表现的重要性视为同等重要，从而高估概率。例如：甲，60岁，女性，腹胀，腹痛，盆腔包块，腹水，体重减轻；乙，61岁，女性，盆腔包块，腹水。对于甲卵巢癌概率的估计往往高于乙，实际上两者几乎是一样的。

根据设计良好的临床研究可以做出比个人经验更为客观的概率估计，这种文献主要有二类：1）基于疾病相关的症状或体征的发病率（如：60岁以上阴道不规则出血妇女的内膜癌发生率）；2）关于临床预见指标辨识（discriminant score clinical predition rules）的（如：急诊室中腹腔内出血女性宫外孕的概率）。文献报道的局限性在于可能存在偏倚和缺乏普遍性，最大的问题则在于通常缺乏相应的文献。

1.2检查信息

对于检查结果的效力，有一些评判指标，如：敏感性（sensitivity）、特异性（specificity）、（阴性或阳性）预期值（predictive value）和似然比（likelihood ratio）等，对于修正概率而言，最重要的是似然比。

1.3阳性检验概率的确定

进行某种检查的理由可能有很多，如科研、创收、习惯等等，但最重要的理由在于修正概率。在对于先验概率做出正确估计，并得到了有关检查信息后，我们就得到了阳性检验概率。

例如，血清CA125测定对于诊断卵巢上皮性癌的敏感性约为90%，特异性约为75%，则：

LR(+)=0.90/(1-0.75)=3.6

LR(-)=1-0.90/0.75=0.13

某位先验概率估计为60%（比数为1.5）的患者，进行血清CA125检查后，阳性，则可能性修正为1.5*3.6=5.4（比数），概率表示为5.4/(1+5.4)=84.4%；阴性，则可能性修正为1.5*0.13=0.20（比数），概率表示为0.2/(1+0.2)=16.7%。

2.        决策分析

决策分析就是度量每种策略的利弊，将决策过程形式化，在不确定性的境况中，做出肯定的抉择。其优点在于将问题分解为组成部分，明确而量化，促使医生找出所有可能的治疗和后果，明了决策所需的数据，精确评价不同结局。通常采用决策树（Decision tree）的形式，将每种决策的结局的概率及价值列成流程图，将不确定性图示、结构化。

决策分析可分为5步进行：

1.  明确问题

2.  列出决策树

3.  填入数据

4.  确定不同决策的价值

5.  进行敏感性分析（sensitivity analysis）

以下病例的决策分析选自Friedland DJ等所著《Evidence-Based Medicine: A Framework for Clinical Practice》一书：

病例：患者为一40岁男性，慢性溃疡性结肠炎20年，使用大剂量激素的情况下，病情仍不断加重。对此，外科医生建议行新兴的结肠切除、回肠肛门袋形吻合术，而胃肠内科医生则建议使用免疫抑制剂6巯基嘌呤。你得到了以下信息——外科手术：虽然通常没有失禁问题，但仍有许多患者需要带尿片以避免大便的沾污，而且如手术失败则需行回肠造瘘术（这是该患者最为恐惧的）；免疫抑制治疗：毒副作用，导致淋巴瘤的危险性，如无效仍需手术。

第一步：明确问题

选择手术还是药物？

第二步：列出决策树：

在决策树中，每种方案的选择可能的结局按时间顺序列出，每一种临床情境最终确定为选择、概率和结局。

第三步：填入数据

在每个机会节点填入概率（probability），在每个终末状态填入效用（utility）。

概率（P）是指某个事件发生的可能性，其来源有三个：临床研究、临床数据库、专家意见和直观推断。临床研究能够提供最可靠的证据，但应注意研究人群、治疗方法、检查手段和手术技术等等方面的差异和改进。本地临床数据库通常比文献资料库更有相关性。概率的主观估计决定于个人经验，进行估计的能力是可以培养的。概率之和应为1。

效用（U）是指患者对于具体结局的“好”、“恶”的个人选择，是对于结局的主观度量，体现了每个患者独特的偏好、担忧和期望，通常取0到1之间的数字表示。确定效应时，首先将结局量化、排序，然后可以通过直观权衡（visual analog scale）、时间交易（time trade-off）、标准赌局（standard gamble）等方法（参见Friedland DJ等所著《Evidence-Based Medicine: A Framework for Clinical Practice》一书），确定具体患者对每个结局的效用。在确定患者对于具体结局的效用时，应当注意：1)患者的观点是随时可能变化的，2)患者对于未曾经历的结局难以完全明白，3)患者对于上述确定效用的方法可能难以了解或参与，4)医生可能将自己的价值观掺入，造成偏倚。

第四步：确定不同决策的价值

分析决策树的过程称为预期值决策制定(expected value decision making)，方法是从每个终末结局开始向前推算，每个机会节点的预期值（效用）等于每个分支的概率乘以效用之和，最终得出不同决策的预期值。通常，不同决策间预期值的差别并不大，但只要分析过程是无误的，结果就是可信的。

第五步：进行敏感性分析

敏感性分析检验概率和效用在一定范围内变化时，决策分析结果的稳定性。有单向和双向敏感性分析两种。

3.       治疗与检查阈值

对于某种行动的采取或某种事件的发生而言，阈值（threshold）是某个特定的水平、点或值，高于它，就采取某种行动或发生某种事情；低于它，就不采取某种行动或不发生某种事情。

3.1治疗阈值(treatment threshold)

当某种疾病的概率的高于一定的值时，我们就采取治疗，低于它时，就不采取治疗，这个特定的值就是治疗阈值（Rx）。

治疗阈值决定于治疗的代价和益处。确定治疗阈值有两种方法：直觉推断和决策分析。直觉推断是我们在日常实践中广泛应用的一种形式，诸如当患者有多大可能是宫外孕时，我们就应当进行腹腔镜手术等等。决策分析的方法则更为精确。

3.2检查阈值（testing threshold）

诊断性检查意义在于其结果能够改变对于患者的处理，否则就不应当进行。如果检查结果能够使阳性检验概率跨过治疗阈值，则进行检查；否则，就不进行检查。

例如：对于盆腔包块不除外卵巢癌的老年女性，假定进行手术的治疗阈值为10%，如某患者先验概率为5%（比数为0.05），决定是否进行CA125检查：根据前述计算，其LR(+)为3.6，LR(-)为0.13，则该患者阳性检验概率为：阳性时为0.05╳3.6=0.18(概率为15%)，阴性时为0.05╳0.13=0.0065（概率为0.65%）。由于检查阳性后，其阳性检验概率跨过了治疗阈值，故应当进行CA125检查。

检查阈值包括两部分：低端检查阈值（lower testing threshol，TL）和高端检查阈值（upper testing threshold，TU）。低端检查阈值是指当疾病的概率低于该值时，既不要进行检查也不要进行治疗，高于该值时则进行检查；高端检查阈值则指当疾病高于该值时，进行治疗而不必进行检查，低于该值时则进行检查。

如图所示，低端阈值意味着，当先验概率低于该值时，即使阳性检查结果也不能使阳性检验概率高于治疗阈值；高端检查阈值则意味着，当先验概率高于该值时，即使阴性检查结果也不能使阳性检验概率低于治疗阈值。

不同的检查其检查阈值不同。检查阈值决定于治疗阈值、检查特性（似然比）和检查效用(utility)。一般来说，检查效用的影响较小。因而确定检查阈值可分为三步：

1.  确定治疗阈值并将其转换为比数；

2.  由于TL╳LR(+)=Rx，TU╳LR(-)=Rx，因而TL=Rx/LR(+)，TU=Rx/LR(-)；

3.  将TL 和TU转换为概率。

4.费用/收益分析（cost-effectiveness analysis）

费用/收益分析从花费和效果方面系统比较不同诊治策略。同决策分析类似，费用/收益分析也可分为五步：

1.     明确问题

2.     列出决策树

3.     填入数据

4.     确定不同决策的价值

5.     进行敏感性分析

费用/收益分析可以用来决定有限资源的最有效利用。

5.如何使决策技术的切实可行

在实际临床应用中，要使决策技术切实可行，应当注意：

1.            不必要每件事情都进行决策分析。

2.            对于常用的措施，计算出AT和LR。

3.            对于攸关的问题，进行决策分析。

Decision tree在以下情况时更为有用：

1.   复杂、攸关的情况；

2.   重要数据不能确知；

3.   病人意愿成为关键；

4.   重要事件发生于疾病发展的不同时间点。

三、如何在妇科肿瘤临床中应用信息搜寻技术？

国内有关信息搜寻方面的循证医学的文献已有很多，本章仅将一些常用的信息来源的搜寻简单介绍一下。

随着信息时代的到来，医学信息呈爆炸态势指数增长，仅按MEDLINE收录的有关肿瘤的文献统计，截止到2001年6月3日，其总数已达1369923篇。良好的搜寻技巧和通达的搜寻途径是在浩如烟海的信息中搜寻所需内容的必要条件。将有关信息来源分级进行检索是较为可行的方法。

第一级：Cochrane图书馆

Cochrane图书馆是Cochrane协作网建立的，是目前最为权威、全面的系统评价资料库。其光盘版每季发行一次，并有网络版。目前有关妇科肿瘤的系统分析有18篇，已完成的系统分析方案有16篇。其摘要可由下列从网址免费获得：http://cochranelibrary.org。

第二级：二级医学杂志

所谓二级杂志（secondary journal）是指那些按照循证医学原则对于原始文献进行分析、综合、评价的杂志。包括Best Evidence，Evidence-Based Medicine，Evidence-Based Obstetrics and Gynecology，等等。其中美国医师学会建立的ACP杂志俱乐部收集了大量有关文献，其网址为http://www.acponline.org/journals/acpjc/jcmenu.htm。

第三级：大型权威医学资料库——MEDLINE，EMBASE，CBM，CancerLit

MEDLINE是美国国立医学图书馆建立的，是世界上规模最大、最具权威性的医学数据库，收录了自1966年以来、逾70个国家、逾4600种期刊、逾11000000项文献摘要，主要为英语文献。MEDLINE可自INTERNET免费查询，其中PUBMED网址为http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi。

EMBASE是荷兰医学文摘的光盘版，对于欧洲国家的文献收集更为齐全，逾3500种杂志。

CBM是中国生物医学文献数据库的简称。

CancerLit是美国国立肿瘤研究所建立的大型肿瘤文献资料库，收录了自1960年代以来、逾4000种不同来源（期刊、书籍、会议资料等等）、逾1500000项文献摘要，其网址为http://www.nci.nih.gov/search/cancer_literature。

第四级：原始杂志

原始杂志（primary journal）即发表第一手研究报告的传统医学杂志，涉及肿瘤的如著名的Cancer、Cancer Research、Gynecological Oncology等等。在一些网站中，可以免费获得某些杂志发表的有关文献的全文，如：http://www.highwire.org、http://www.freemedicaljournals.com、http://www.pubmedcentral.nih.gov等等。

第五级：临床指南

如National guideline clearing house（ http://www.guideline.gov/index.asp ）、clinical practice guideline（ http://www.cma.ca.cpgs.guidelines.htm ）、Scottish intercollegiate network（ http://www.uib.no.isf.guide/misc.htm ）等等。美国国家综合癌症网（national comprehensive cancer network，NCCN）与施贵宝公司合作，免费提供临床肿瘤指南（ http://www.nccn.org ）。

第六级：其他医学网站

著名的如NIH（ http://www.nih.gov ）、NCBI（ http://www.ncbi.nlm.gov ）、Medscape（ http://www.medscape.com ）等等。肿瘤方面，有OncoLink（ http://cancer.med.upenn.edu ）、CancerNet（ http://cancernet.nci.nih.gov ）等等。

其他大型医学信息库

第七级：普通网络资源

在大型门户网站中，均有有关医学的信息查询。国外如Yahoo、Lycos等，国内如搜狐、新浪等。

三、如何在妇科肿瘤临床中应用信息评估技术？

简单而言,医学文献可分为研究（studies）和整合性文献（integrative literature）。描述单一变量的研究称为描述性研究（descriptive studies），如有关某种疾病的发病率或临床特点的研究等。分析两种以上变量之间关系的研究称为分析性研究（analytic studies），如有关治疗效果、死亡率的研究等。整合性文献则指综述、荟萃分析、决策分析、费用/收益分析、指南等。

1.分析性研究

分析性研究占文献的绝大多数，评估分析性研究可分为五步：

第一步：是否评估某个文献

你对该文献是否有兴趣？文献的内容是否有新意？其结论有无临床相关性？（是否是重要的临床问题？有无可能用于你的患者？有无临床价值？）

第二步：将文献列成纲要

将研究分解为研究范围、研究方法和研究结果。

分析性研究可分为四类：实验研究（experimental study）、队列研究（cohort sutdy）、病例-对照研究（case-control study）和横断面研究（cross-sectional study）。

第三步：研究结果是否可信？

1.   研究对象和变量是否准确体现了所研究的问题？

2.   研究结果是否缘于其他因素？

机会因素（统计学显著性）、偏倚、混杂因素等。

3.   从与其他知识的关联方面考虑结果的可信性

研究过程可用Bayes定理表述为：研究前可能性+研究发现=研究后可能性

在确定研究前可能性（预测）时，以下三个方面可能使其估计过高或过低:

文献报道：可能使你因先入为主而错误估计研究前可能性。

生物学合理性：病理生理学指标（比如CA125）的改变并不意味着实际预后的改变（比如生存率）。

类推:影响较小。

第四步：那些是有临床意义的结果？

下述概念和简单计算有助于找到不同研究中有临床意义的结果：

A.     危险因素的研究(studies of risk)： RR意味着与非暴露组相比，暴露组的疾病发生可能性增加或减少的程度。增余风险（Excess risk，ER）则是由于暴露而带来的风险的绝对值：

ER= Iexp - Iunexp

B.     干预措施研究（studies of intervention）

衡量代价与获益：单位显效例数（number needed to treat，NNT）：预防一个不良结局所需治疗的人数。

NNT=1/ARR

当干预措施带来的是损害时，上述指标相应地变为：绝对风险增加（absolute risk increase，ARI）和单位受损例数（number needed to treat，NNH）

折算：对于大多数人而言，当前生命的价值高于未来生命价值。患者可能不愿为未来的获益而现在冒险。

C.    诊断性检查的研究（studies of diagnostic tests）

LR的计算参见前述。

D.     预后研究（studies of prognosis）

总死亡率(total mortality rate，m)：包括所有原因导致的死亡。

年龄别死亡率(age-specific mortality rate，asm)：某个年龄患者的死亡率。

疾病别死亡率(disease-specific mortality rate，dsm)：某种疾病患者的死亡率。

患者别死亡率(patient-specific mortality rate，psm)：具体某个患者的死亡率。

dsm可利用生存曲线计算得出。

psm=asm+dsm1+dsm2+dsm3+...

患者的期望寿命(life expectancy，LE)=1/psm

第五步:研究是否有助于我的临床工作?

研究对象的特点是否与我的患者相似?

指标变量能否实际应用于我的患者?

研究结果能够使我的患者获益吗?

2.描述性研究

描述性研究值描述变量而不涉及指标变量和结局变量的关系。因而其评估和分析性研究略有不同，特别是第二步。

第一步：是否评估某个文献

你对该文献是否有兴趣？文献的内容是否有新意？其结论有无临床相关性？（是否是重要的临床问题？有无可能用于你的患者？有无临床价值？）

第二步：将文献列成纲要：

第三步：研究结果是否可信？

研究对象和变量是否准确体现了所研究的问题？

研究结果是否缘于其他因素？

机会因素（统计学显著性）、偏倚。描述性研究没有混杂因素问题。

从与其他知识的关联方面考虑结果的可信性

第四步：那些是有临床意义的结果？

第五步:研究是否有助于我的临床工作?

研究对象的特点是否与我的患者相似?

指标变量能否实际应用于我的患者?

研究结果能够使我的患者获益吗?

3．整合性文献

评估整合性文献，通常可分为五步：

1.                                    是否按临床相关方式构架问题？

2.                                    是否纳入了所有有效资料？

3.                                    整合过程是否严谨？

4.                                    结论或建议表述是否恰当？

5.                                    能否应用于我的患者？

4．证据的分级

如何从庞杂的医学信息中选择最有效的证据？将医学证据进行分级是一个重要的方法。

5．从证据的临床相关性评价证据

判断疗效的常用指标如影像学检查表述的病灶大小的变化或实验室（如血清学）指标的变化等，称为“中间指标”，而患者的生存质、量则称为“终点指标”。在很多情况下，中间指标的变化与终点指标的变化并不一致。经验医学/试验医学的医疗决策往往基于中间指标，循证医学则提倡以患者为中心而不是以疾病为中心，使用与患者密切相关的临床指标（治疗死亡率、并发症、不良事件发生率、生命质量）。

因而，研究证据可分为两类：着眼于患者的证据（patient-oriented evidence，POE）和着眼于疾病的证据（disease-oriented evidence，DOE）。POE指那些与患者的生存质、量相关的指标，如治疗死亡率、并发症、不良事件发生率、生命质量等等；DOE则指那些关于疾病的病生理、实验室、影像学等指标。其中，那些有关常见疾病、对于我们临床实践具有重要影响的POE又称着眼于患者的悠关证据（patient-oriented evidence that matters，POEM）。

在肿瘤治疗学研究中，我们习惯上使用的指标是完全缓解、部分缓解、病灶稳定和病灶进展等，它们其实是依照影像学、实验室指标等做出的DOE。已经有很多研究表明，病灶的缓解与否，实际上和患者最终结局的优、劣并不一定一致。在肿瘤治疗学的研究中，不断有对于过度治疗的修正，以及对于理论上、动物研究中、经验上提示有效的方法的否定。而这些研究的结论，其依据的指标，应当是最关心患者根本利益的生命质量的指标（治疗死亡率、并发症、不良事件发生率、生命质量等等）。这些原则对于妇科肿瘤的研究，无论是关于证据的评价还是研究的设计，都是应当时刻铭记在心的。