子宫内膜癌

北京协和医院 妇产科 吴鸣 郎景和

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20～30%。在美国及许多发达国家为最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率在乳癌、肺癌和大肠癌之后，位居第四。由于大多数患者在早期因为有症状而就诊，所以多数患者能够在早期得到医治，因此预后较好，近年来在我国也有逐年上升的趋势，同时也越来越得到同道们的重视。
一、病因学
子宫内膜癌的病因到目前为止不清楚，但就目前的研究结果而言，可能和雌激素有关。许多研究表明长期暴露于雌激素的妇女子宫内膜癌的发生明显增高，与之相对应的是对于长期暴露于雌激素的妇女加用孕激素，其发生子宫内膜癌的机会明显减少。近些年来患乳腺癌的患者术后长期服用三苯氧胺可使患者子宫内膜癌的发生率明显升高，这也许和其雌素作用有关，正是因为这个原因，对于长期服用三苯氧胺的乳腺癌患者，如果出现不规则阴道出血，应该予以相应的措施。
流行病学的研究发现有以下几个危险因素：这些因素主要包括身体过重 、未孕、晚绝经 、糖尿病、高血压、多囊卵巢综合征 、卵巢肿瘤、外源性雌激素 等。
二、组织学分类(CELLULAR CLASSIFICATION)
子宫内膜癌最常见的组织学类型是子宫内膜样腺癌，它主要是由恶性的腺上皮组成的，可以伴有不同的鳞状上皮成分，腺鳞癌主要包括腺上皮和鳞状上皮两种恶性成分，透明细胞癌及子宫内膜乳头状浆液性癌在组织学形态方面与来自卵巢和输卵管的相似。在子宫内膜癌的组织学分类中，粘液性、鳞状上皮和未分化癌属于罕见之列。
(一)子宫内膜样腺癌( Endometrioid) (75%-80%)
A. 纤毛型腺癌(Ciliated adenocarcinoma )
B. 分泌型腺癌(Secretory adenocarcinoma)
C. 乳头状或绒毛腺样(Papillary or villoglandular)
D. 伴有鳞状上皮分化的腺癌(Adenocarcinoma with squamous differentiation)
1. 腺棘癌(Adenoacanthoma)
2. 腺鳞癌(Adenosquamous )
(二)子宫乳头状浆液性癌(Uterine papillary serous) (<10%)
(三)粘液性癌(Mucinous) (1%)
(四)透明细胞癌(Clear cell) (4%)
(五)鳞状细胞癌(Squamous cell) (< 1%)
(六)混合型癌(Mixed) (10%)
(七)未分化型癌(Undifferentiated)

三、预后的影响因素
在判断子宫内膜癌的预后时，我们不得不考虑其影响预后的高危因素，大量的研究表明，以下几个因素和肿瘤的转移、预后有关。
(一)分化 子宫内膜癌的转移和肿瘤组织的分化有关，分化好的肿瘤倾向于生长在子宫内膜的表面，很少发生肌层内的浸润；而在分化差的肿瘤来讲，发生肌层浸润十分常见的。
(二)肌层浸润 肌层浸润通常是预测远处转移和淋巴结受累的重要因素，它是独立于肿瘤的细胞分化预后因素
(三)淋巴血管间隙受累 淋巴血管间隙受累也是一个较重要的预后因素，它主要与宫外转和淋巴结转移有关，
(四)非整倍体和高S-期fraction 这种现象常预示患者有较恶劣的预后。
(五)孕激素受体是重要的预后因素之一，受体的滴度越高，无病生存率就越高
(六)癌基因 癌基因的表达和子宫内膜癌的预后有关，HER-2/neu的过渡表达常伴有较差的预后。
(七)肿瘤细胞的核分裂相 个核分裂相/10HPFs
对于子宫内膜癌预后的估价多需要综合考虑，如果患者为G1，仅累及子宫内膜且没有腹腔内转移(如附件转移或腹腔细胞学阳性)，淋巴结受累机会少于5%；如果患者为G2或G3 ，并仅有浅肌层的浸润，且没有腹腔内转移，其盆腔淋巴结转移率为5%-9%， 腹主动脉旁淋巴结转移率为4%，如果肿瘤浸润深肌层，分级为G3，伴有或不伴有腹腔内病变，20%-60% 的患者合并有盆腔淋巴结受累，10%-30% 合并有腹主动脉旁淋巴结受累。
总之，如果出现以下情况预示着患者的预后恶劣，这些因素包括肌层浸润、淋巴血管间隙受累、8个核分裂相/10HPFs及孕激素受体阴性。
四、临床表现
(一)发病年龄 内膜癌虽可发生于任何年龄，但基本上是一种老年妇女的肿瘤，一般认为，内膜癌之好发年龄约比子宫颈癌推迟10年。平均年龄在55岁上下。
(二)子宫出血 各种类型的子宫出血是本病最突出的症状，由于50％～70%患者发病于绝经之后，故绝经后出血就成为患者最重要的主诉之一。
(三)异常分泌 阴道异常分泌常为瘤体渗出或继发感染之结果，可表现为血性液体或浆液性分泌物，有时可有恶臭，但远不如宫颈癌之显著，占25％。
(四)疼痛 疼痛在内膜癌病人并不多见。
(五)盆腔检查 内膜癌阳性体征不多，约半数以上有子宫轻度增大，宫体一般稍软而均匀，如检查发现子宫特殊增大或表面有异常突起，则往往是并发肌瘤或肌腺瘤的表现，但必须考虑到癌组织穿出浆膜，在子宫表面形成肿瘤的可能。
四、诊断
近十年来许多同道对于子宫内膜癌的诊断问题进行了大量的研究，应该说这些研究对于判断和评价子宫内膜癌有许多的帮助，但是它们不能最后得到确诊，归根结底对于子宫内膜癌的诊断仍然依靠直接采取子宫内膜标本进行诊断的方法，并进行病理诊断。
(一)子宫内膜活检 本方法是确诊子宫内膜癌最直接、最有效、最准确的方法，即通过对于子宫内膜进行病理诊断，最后明确肿瘤的性质和类型， 同时对于肿瘤的分级以及雌、孕激素受体进行检查，对于判断预后有帮助。但是它是有创性检查，会给患者带来一定的痛苦。
(二)超声波检查 B超在子宫内膜癌术前的评价方面十分有意义，因为它即可以明确宫腔内占位的同时，又可以对其与子宫肌层的关系进行评价，对于患者的分期、预后的估价有所帮助，但是B超仍然存在着一定的误差，而彩超对于子宫内膜癌的检查应该是更进了一步，它将超声的影响学检查与彩超等血流信号相结合，大大地提高了诊断的符合率，有取代MRI在此方面的地位。
(三)核磁共振(MRI) 核磁共振在判断子宫内膜癌与子宫肌层的关系方面是非常权威的，它可以对于肿瘤的情况进行全面的评价，对于肌层浸润的深度、宫颈受累、宫外转移的判断方面都具有其它方法无法比拟的优点。
(四)CT CT在子宫内膜癌的诊断中有一定的意义，可以对于肿瘤的情况进行较全面的评价，尤其是在了解病变的范围和程度有一定的价值。
(五)宫腔镜检 在过去的20余年里，宫腔镜检及操作得到了广泛的应用，对于宫腔内膜病变的诊断尤有帮助。关于宫腔镜检有可能引起内膜癌的扩散，也应值得注意。 目前的材料不能保证这种癌细胞没有从输卵管扩散的危险性，尚待进一步积累资料。
除以上的检查以外，还有许多其它的检查，但是无论是哪种，除子宫内膜活检以外，均不能得到最终的诊断，即病理诊断。但是，目前的趋势似乎对于这种内膜活检的价值有所怀疑，因为它是有创检查，给患者带来一定的痛苦和手术带来的相应的危险。
为了能够更早地明确诊断，遇到下述情况即应考虑做内膜检查，以明确诊断。
1．绝经后出血或出现血性白带，在排除宫颈癌和阴道炎后，应高度怀疑内膜癌而立即刮宫。尤其年老患者子宫阴道均无明显之萎缩现象，细胞学检查显示有一定雌激素水平者，更应特别警惕。
2．年过40岁有不规则阴道出血，虽经激素治疗仍不能止血，或一度止血又复发者。
3. 年龄较轻，但有长期子宫出血及不育史者，应警惕内膜增生已有癌变倾向。
4. 子宫内膜不典型增生的患者，一度好转或治愈，以后又出血者。
5．阴道持续性排液者。
五、子宫内膜癌的鉴别诊断
1．子宫内膜不典型增生 子宫内膜不典型增生多见于生育年龄的妇女。为最重要的鉴别诊断，两者的主要区别在于病理学方面的区别。
2. 子宫内膜增生和息肉 子宫一般不大或稍大，不规则出血的症状和内膜癌相似，但血性分泌物或排液现象少见，最后鉴别需靠子宫内膜病理检查。
3．子宫肌瘤 子宫肌瘤一般有子宫增大、出血等症状。肌层内或浆膜下肌瘤的子宫大而硬，且常不对称，多发肌瘤可能摸到多个突起，均有别于内膜癌。但因两者之合并率很高，应避免片面地把一切用肌瘤解释而丧失对癌的警惕性。单纯粘膜下肌瘤，子宫可正常大小或稍大而不硬，出血同时可伴有阴道排液或血性分泌，临床表现和内膜癌十分相似，但可通过探宫腔、内膜检查以及子宫碘油造影做出鉴别诊断。
4．子宫颈癌 一般鉴别没有困难，但如内膜癌已累及宫颈，由和原发颈管癌极难区别，活检组织检查亦仅具参考价值。一般说来如病检为鳞癌则原发于宫颈可能性大；如为腺癌则有时难以鉴定其来源，但如能找到粘液腺体，则原发于颈管的可能性较大。
5．原发性输卵管癌 阴道排液以及阴道涂片可能找到恶性细胞和内膜癌相似。但卵管癌内膜检查多为阴性，有时可查到宫旁包块，均有别于内膜癌。如为小型包块，可能盆腔检查不易触及，可通过腹腔镜明确诊断。
五、分期
目前广泛采用的子宫内膜癌的分期是手术分期，即为了判断子宫肌层的浸润深度需要首先行子宫切除此分期体系已经被FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics)和AJCC(American Joint Committee on Cancer)采纳为通用的分期标准。

子宫内膜癌FIGO分期体系

-- I 期 --
I 期子宫内膜癌是指癌局限于子宫
IA: 肿瘤局限于内膜
IB: 肿瘤浸润肌层 <1/2肌层
IC: 肿瘤浸润肌层 >1/2肌层
-- II期 --
II期子宫内膜癌是指癌累及宫体和宫颈，但是没有子宫外转移.
IIA: 仅宫颈管腺体受累
IIB: 宫颈间质受累
-- III期 --
III期子宫内膜癌是指癌扩散到宫外，但是仍局限于真骨盆
IIIA: 肿瘤侵犯浆膜面和/或附件和/或腹腔细胞学阳性
IIIB: 阴道转移
IIIC: 转移至盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结
-- IV期 --
IV 子宫内膜癌是指癌侵犯膀胱或肠粘膜或远处转移
IVA: 肿瘤侵犯膀胱和/或肠粘膜
IVB: 肿瘤已有远处转移，包括腹腔内和/或腹股沟淋巴结转移

六、治疗
(一)治疗概述
对于早期且局限的子宫内膜癌病例仅仅通过全子宫双附件切除大多数患者是可以获得治愈，目前对于子宫内膜癌的治疗效果最好的是子宫切除或子宫切除并用放疗，后者常用于有1/2的肌层浸润，或者组织学分级为G3并伴有肌层浸润的病例。 过去对于复发的病例，传统采用孕激素治疗，虽然多数患者对于 激素治疗有效，但是却很难见到治愈的病例，因此，对于这类病例仅仅激素治疗是不够的。有关孕激素对于I期子宫内膜癌辅助治疗的前瞻性研究已经证实对于预后没有任何益处。
(二)I期
1、手术治疗 如果肿瘤分化好(G1或G2)、仅累及子宫体的上2/3、腹腔细胞学阴性、没有淋巴血管间隙受累、肌层浸润深度 <1/2肌层，可行全子宫切除双附件切除术，术中应行选择性盆腔淋巴结切除，若阴性则无需任何辅助治疗。
2、手术合并放射治疗 如果超过以上的因素，应该行全子宫双附件切除，同时应该行腹主动脉旁及盆腔淋巴结切除，如果淋巴结为阴性的，应该加用盆腔淋巴结区域照射。就目前的研究结果来讲，术后放疗的价值仍然有许多争论，放射治疗可以减少局部的复发，但却不能改善患者的生存率。如果淋巴结阳性，应该行全盆腔照射。
(三)II期
对于II期子宫内膜癌的治疗来讲可以有许多个组合，主要的治疗手段是术前给予腔内照射和外照射，随后再行全子宫双附件切除，术中仔细探查腹主动脉旁淋巴结
IIA：治疗方法与I期相同。
IIB：对于此期的患者有许多治疗的方案
1、手术合并放射治疗 全子宫双附件切除、淋巴结活检，术后加用放射治疗
2、术前放疗合并手术治疗 术前腔内、腔外照射，随后全子宫双附件切除，手术时应该探查腹主动脉旁淋巴结切除
3、手术治疗 对于某些病例来讲也可以行广泛式子宫切除、盆腔淋巴结切除.
(四)III期
一般来讲，本期的患者应该是采用手术和放射治疗结合的方法来治疗，但是，当肿瘤侵犯到盆壁时，手术时机将失去，这些患者此时仅能行放射治疗。放射治疗通常采用腔内、腔外结合的方法来治疗。而对于那些既不能接受手术，也不能行放射治疗的患者，可以考虑给予孕激素治疗。对于术前判断为早期的病例，术中发现有淋巴结转移或附件受累的病例，应该给予术后的放疗。如果患者出现远处转移(如上腹腔、腹腔以外)，则标志着本期的治疗失败。对于本期的治疗问题目前正在进行大规模的临床试验。
(五)IV期
对于IV期的子宫内膜癌来讲目前缺乏比较一致的治疗手段，治疗方法的选择通常取决于肿瘤转移的部位，以及引起的相应症状。
1、放射治疗 对于盆腔内大块的转移灶来讲，放射治疗应为首选，且应将腔内和腔外照射相结合。
2、激素治疗 对于远处转移尤其是肺转移，目前主张给予激素治疗 。大量的研究证明孕激素治疗可以获得15-30%的有效率，并且可以明显地改善患者的生存率。对于激素治疗效果取决于内膜癌组织中的雌激素、孕激素受体的水平和肿瘤组织的分化。
3、化疗 化疗对于子宫内膜癌有一定的效果，但是目前尚缺乏统一的方案，但是，通过大量的临床试验发现含有阿霉素类药物的化疗方案效果较好，近来发现紫杉醇对于子宫内膜癌有一定的效果。
(六)复发
1、放射治疗 对于局部复发(如盆腔和腹主动脉旁淋巴结)或某些部位的远处转移，仍然可以应用放射治疗，它是非常有效的姑息治疗，对于个别的病例(如阴道的复发)，完全可以通过放射治疗而治愈。
2、激素治疗 对于雌、孕激素受体阳性的病例，激素治疗仍然不失为一种十分有效的好方法 。
3、化疗 在常用的化疗药物中，最有效的是阿霉素类药物，另外，紫杉醇也有相当好的效果。

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