妊娠滋养细胞肿瘤脑转移患者的疗效分析

向阳 杨秀玉 宋鸿钊 李志英 崔竹梅 万希润

           [摘要]  目的：评价妊娠滋养细胞肿瘤脑转移患者的临床特性，预后影响因素，治疗方法及疗效。方法：回顾性分析了1984年12月至1998年12月收治的恶性滋养细胞肿瘤患者共814例，其中绒癌382例，发生脑转移者61例（15.9％），侵蚀性葡萄胎432例，发生脑转移8例（1.8%）。根据患者曾否化疗及脑转移出现的时间，将所有脑转移患者分为三组：即诊断脑转移后至本院治疗前未曾接受化疗者共30例（A组）；诊断脑转移后至本院治疗前曾接受化疗者共31例（B组）；在我院化疗期间出现脑转移者共8例（C组）。除12例入院时已濒临死亡，未及化疗或仅接受1疗程化疗即死亡外，余下57例均接受了以5－FU为主的联合化疗或EMA/CO化疗方案3－17疗程，平均8.2个疗程，同时辅以蛛网膜下腔穿刺鞘内注射甲氨喋呤（MTX）治疗。另有4例患者因颅压急剧增高，濒临脑疝形成而急诊进行了开颅去骨瓣减压及转移瘤切除术。结果：除12例未经正规治疗即死亡的患者外，57例患者经治疗后近期缓解率为71.9%（41/57）。经随诊该57例患者的5年累计生存率为45.79％。A、B、C三组患者的近期缓解率分别为80％（24/30）、54.8%（17/31）及0（0/8）[P<0.05(A比B)；P<0.01(A或B比C)]。结论：滋养细胞肿瘤脑转移预后较差，重视早期诊断与及时有效的化疗是改善预后的

       作者单位：100730，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院妇科（向阳，杨秀玉，宋鸿钊，万希润）；湖北三峡医学院附属医院妇产科（李志英）

      关键；多药联合全身化疗结合鞘内化疗仍是治疗的主要方法；对颅压过高濒临脑疝形成的患者，急诊开颅手术结合化疗是挽救患者生命的重要途径。

       [关键词]：妊娠滋养细胞肿瘤，脑转移，预后

Clinical Analysis of Intracranial Metastases in Gestational Trophoblastic Tumour: Experience from 1984 to 1998 at Peking Union Medical College Hospital  XIANG Yang, YANG Xiuyu, SONG Hongzhao, et al. Dept. Obstet and Genecol, Peking Union Medical College Hospital, Beijing ,100730

      [abstract]  Objective  To evaluate characteristics of patients with intracranial metastases of gestational trophoblastic tumour (GTT) and determine the prognostic factors and therapeutic modality.  Methods  We retrospectively reviewed the records of 814 GTT patients treated at P.U.M.C. Hospital from 1984 to 1998. Of them, 382 were choriocarcinoma and 61 developed brain metastases (15.9%); 432 were invasive mole and 8 of them presented brain metastases (1.8%). Patients with brain metastases were divided into three categories: Group A, individuals with no prior chemotherapy (30 cases); Group B, patients who had received chemotherapy before transferred to our hospital ( 31 cases ); Group C, individuals who developed brain metastases during therapy in our hospital ( 8 cases ).Apart from 12 patients died before or during the first cycle of chemotherapy, the remaining 57 patients were treated with 5-FU combined chemotherapy or EMA/CO regimen, the number of courses varied from 3 to 17 cycles. The median number of chemotherapy for each patient was 8.2. Intrathecal methotrexate chemotherapy was utilized for all patients. Emergency surgical decompression was performed in 4 cases who had symtomps of highly increased intracranial pressure.  Results: Apart from 12 patients died before they received regular therapy in our hospital, remission rate of other 57 patients was 71.9%. The cumulative survival rate for these 57 patients at 5 years was 45.79%. Women with no prior chemotherapy ( Group A ) had outcomes significantly better than those who had been treated before transfer to our hospital (Group B ) and there were no survivors among the patients who developed brain metastases during active chemotherapy ( Group C ) [ p<0.05 ( A vs B ); p<0.01 ( A or B vs C ) ].  Conclusions: The prognosis of brain metastases seems to be poor, the importance of early diagnosis and prompt initiation of effective chemotherapy should be emphasized; Multiagent systemic chemotherapy combined with intrathecal methotrexate chemotherapy still play the key role in the management of brain metastatic GTT patients; Surgical decompression should be performed if significant neurologic symtoms are present and that the surgery should be followed closely by multiagent chemotherapy.

     [key words]: gestational trophoblastic tumour, brain metastases, prognosis

    妊娠滋养细胞肿瘤发生脑转移并非罕见，文献报道其发生率为8～28％不等^（1～3）。一旦发生脑转移，病情多较凶险，是患者死亡的主要原因之一，目前对发生脑转移的患者的治疗亦存在不同的观点^（1～4）。本文回顾性分析了北京协和医院1984年12月至1998年12月收治的滋养细胞肿瘤脑转移的患者69例，对其诊断、治疗及预后相关因素进行了讨论。

资料和方法

一．临床资料：

1．          脑转移发生率：1984年12月至1998年12月我院共收治侵袭性葡萄胎患者432例，发生脑转移者8例，发生率为1.8％；收治绒癌患者382例，脑转移者61例，发生率为15.9％。

2．          患者一般情况：患者年龄21－53岁，中位年龄为30岁。32例患者末次妊娠性质为葡萄胎，18例继发于足月妊娠后，17例继发于流产，另有2例为中期引产后发病。脑转移瘤数目除23例为单发外，余均为多发，数目2－4个不等。转移瘤直径最小的为0.5cm，最大达8.0cm。所有患者均经脑CT检查证实。69例患者除2例仅有脑转移外，其余67例均合并肺转移，11例次合并肝转移，8例次合并阴道转移，盆腔转移5例次，脾、肾及肠道转移各3例次，膀胱及皮肤转移各2例次，另外有脊髓转移、牙龈转移、指甲转移、肾上腺转移及宫颈转移各1例次。合并转移部位最多者有5个脏器转移。

3．          临床表现及治疗前血hCG水平：出现头痛患者60例，呕吐45例，抽搐发生者34例，出现昏迷者30例，发生偏瘫18例，失语11例，视物不清10例。患者常可具有与脑转移有关的2种或多种神经系统症状。按NIH血hCG水平高低分类标准^[5],69例脑转移患者治疗前血hCG>4×10⁴mIU/ml者共有32例，血hCG<4×10⁴mIU/ml者有37例。

4．          病例分类：根据脑转移发生的时间及治疗情况将69例患者分为三组：A组，诊断脑转移后至本院治疗前未曾接受过化疗者共30例；B组，诊为脑转移后至本院治疗前曾接受过化疗者共31例；C组，因绒癌在外院经多疗程化疗病情未控，转入我院并在化疗期间出现脑转移者共8例。

二．     治疗方法

1．          全身化疗：12例患者入院时因病情危重，仅化疗1程或未及化疗即出现呼吸衰竭或脑疝而死亡外（其中A组5例，B组7例），其余57例患者均接受了多药联合方案化疗3－17个疗程，平均化疗程数为8.2个疗程。化疗方案主要为以5-氟尿嘧啶为主的联合化疗方案（5-氟尿嘧啶联合更生霉素及长春新碱，5-氟尿嘧啶联合消瘤芥及长春新碱，或5-氟尿嘧啶联合更生霉素、消瘤芥及长春新碱）或EMA/CO方案（甲氨喋呤、更生霉素、足叶乙甙/长春新碱、环磷酰胺）。

2．          局部化疗：57例接受3个疗程以上化疗的患者，在全身化疗的同时均进行了蛛网膜下腔穿刺鞘内注射甲氨喋呤（MTX），每次10－15mg，每疗程总量50mg。57例患者共接受MTX鞘内注射221个疗程，平均每例患者3.9个疗程。

3．          手术治疗：共有20人次接受了不同类型手术治疗。其中因巨大脑转移瘤并发颅内出血，颅压增高濒临脑疝形成而急诊行开颅去骨瓣减压术及转移瘤切除术4例；耐药性脑转移病灶行脑转移瘤切除术1例；因子宫病灶行次广泛子宫切除术6例，全子宫切除术2例；因肺内病灶行肺叶切除术7例。

结   果

一．     近期及远期疗效

          69例患者中，12例入院时因濒临终末期，未及化疗或仅进行1个疗程化疗即出现脑疝及呼吸衰竭而死亡。另57例患者中，39例接受了主要以5-氟尿嘧啶为主的联合化疗及鞘内MTX局部化疗，其中15例完全缓解，13例部分缓解带瘤存活出院随诊，11例患者病情进展死亡。18例主要接受了EMA/CO方案为主的化疗及鞘内MTX化疗的患者中有6例完全缓解，7例部分缓解，5例病情进展死于脑疝及呼吸衰竭。57例患者经正规治疗后的近期缓解率为71.9％（41/57）。

          21例完全缓解的患者，有17例出院后定期随访，最短的1年，最长的已12年，其中1例半年后脑转移瘤复发并发脑疝死亡，1例8个月后肺部复发病灶经再次化疗后缓解，其余15例均无复发迹象，完全缓解后复发率为11.8%(2/17)。20例部分缓解后出院的患者，10例未能继续随访（均按死亡计算），另10例中有5例出院后3－12个月死于脑疝或呼吸衰竭，5例带瘤存活仍在治疗之中，57例经治疗后的患者，经生命表法统计，5年累计生存率为45.79%。

二．     不同情况患者预后的比较

          A组30例患者中，14例完全缓解，10例部分缓解，死亡6例；4例急诊开颅术患者均属该组，其中3例完全缓解，1例于术后2个月化疗间歇期再次因脑转移瘤出血死亡。B组31例有7例完全缓解，10例部分缓解，14例死亡。C组8例患者治疗期间全部死亡。A、B、C三组近期缓解率分别为80％（24/30）、54.8%(17/31)及0(0/8)[p<0.05(A比B)；p<0.01(A或B比C)]。

          肝脏是脑转移瘤患者除肺转移外最常见的合并转移脏器，本组11例合并肝转移的患者治疗后仅1例获完全缓解，2例部分缓解，8例死亡，存活率为27.3%(3/11)，与未合并肝转移的58例患者的存活率65.5%(38/58)相比，具有显著性差异(p=0.018)。

          本院治疗前血hCG>4×10⁴mIU/ml患者32例，近期缓解者19例，死亡13例，死亡率为40.6%(13/32)。治疗前血hCG<4×10⁴mIU/ml患者37例，近期缓解者22例，死亡15例，死亡率为40.5%(15/37)，两组比较无差异（p=0.99）。

讨   论

一．     重视早期诊断与及时有效的化疗是改善脑转移预后的关键。

          滋养细胞肿瘤具有极强的侵蚀性，滋养细胞有取代血管内皮细胞形成血管内壁的亲血管性的特点，故该肿瘤极易侵蚀子宫肌层血管并通过血液转移至身体其他部分。当疾病进入晚期，病变由肺向全身扩散时，脑转移即可发生。大量的临床病理研究表明，脑转移的发展过程可分为三个阶段，即瘤栓期、脑瘤期与脑疝期^[1]。随着有效化疗药物及方案的应用，滋养细胞肿瘤的治愈率已明显提高，然而一旦发生脑转移，其死亡率将明显增加。文献报道，滋养细胞肿瘤转移患者的生存率为25％～70％，不同的预后与脑转移患者的病情早晚及WHO预后评分存在明显相关性^[1～6]。晚期脑转移由于典型的临床症状及相应的辅助检查措施，诊断并不困难。但如能做到早期脑转移的诊断与及时正规的化疗，则是改善其预后的关键。本组69例患者中，有12例入院时因濒临终末期，未及治疗均在短期内死亡。曾反复接受过化疗且病情并未很好控制者其生存率亦明显下降。本文30例未曾接受过化疗的患者，死亡率为20％（6/30〕，而31例曾接受过化疗的患者，其死亡率达45.2%(14/31)。从而说明，曾反复接受化疗是影响脑转移患者预后的重要因素。Soper^[7]及Jones^[3]等总结的结果亦表明，曾否化疗可作为预测脑转移预后的重要单因素分析。合并肝转移亦是影响其预后的重要因素，本组中同时有脑转移者其近期存活率仅为27.3%，而未合并肝转移者其近期存活率为65.5%。Jones^[8]报道，脑转移合并肝转移者预后最差，他报道的10例脑肝转移者无1例存活。Crawford^[9]的研究表明，肝脑转移同时存在者5年存活率只有10％。

二．     多药联合全身化疗结合鞘内化疗仍是治疗脑转移的主要手段

          脑转移几乎全部继发于肺转移，而且还常常合并肝、脾、肾或胃肠道等其他器官转移，故化疗应强调多药联合及多途径方案，鞘内给药可明显增加脑内化疗药物浓度，从而可提高脑转移患者的疗效。宋鸿钊等^[1]曾分析了98例不同阶段收治的滋养细胞肿瘤脑转移患者，其中采用5－氟尿嘧啶联合更生霉素或消瘤芥全身化疗结合MTX鞘内化疗后患者存活率可达53.8%。Rustin^[10]等的经验认为，对初治的脑转移患者采用EMA/CO方案及鞘内MTX化疗后，完全缓解率达86％。而Jones等对19例曾反复接受过化疗的脑转移患者，采用MAC方案联合全脑放射治疗，存活率仅为26.3%^[3]。本组近10余年收治的69例患者，除12例尚未接受正规化疗即死亡外，39例接受以5－FU为主的联合化疗及鞘内MTX化疗患者，近期缓解率为71.8%；18例以EMA/CO方案为主的化疗及鞘内MTX化疗患者，近期缓解率为72.2%。

          放射疗法对脑转移的治疗效果仍存在很多争议。有作者提出化疗结合全脑照射既可杀灭肿瘤细胞，同时还可明显减少脑转移瘤致颅内出血的发生。但也有很多作者认为鞘内给药对脑转移瘤的疗效明显优于局部放射治疗，而且认为放射治疗后常可引起照射野组织纤维化，如在纤维组织内仍存在残余瘤细胞，复发机会较大，且对以后的处理也造成困难，另外放射治疗过程中易出现脑水肿而增加脑危象发生的可能^[1、4]。Bakri^[4]报道的23例脑转移患者中，7例接受了全身化疗及鞘内化疗的患者有4例存活，而另16例进行全身化疗联合脑部放疗的患者无1例存活。

三．     急诊开颅手术结合化疗是挽救濒临脑疝形成患者的重要途径。

          脑转移患者尤其是多发脑转移及巨大脑转移瘤常伴有脑出血与水肿而致颅内压急剧升高及出现相应的一系列神经系统症状与体征。在这种情况下应积极予以降颅压、镇静解痉及止血处理。如在短期内效果不满意，尤其是当患者出现昏迷及呼吸障碍时应当机立断，紧急施行开颅去骨瓣减压及肿瘤切除术，以避免脑疝的发生，给患者创造接受化疗的机会以争取达到治愈的目的。本组4例因颅压增高濒临脑疝形成的脑转移患者，急诊进行了开颅手术，术后经积极化疗后，3例痊愈出院，且无任何神经系统后遗症发生，1例于术后2个月再次因脑转移瘤出血死亡。Ishizuka^[11]对36例脑转移患者治疗的结果认为，因肿瘤所致颅压过高的患者，手术减压结合多药联合化疗可取得满意疗效。Kobayashi^[12]也认为，绒癌脑转移患者化疗过程中因肿瘤坏死出血使颅压急剧升高时，开颅术是挽救患者生命的重要手段。

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