子宫内膜异位症基础与临床研究

完成单位：中国医学科学院北京协和医院 中国人民解放军总医院 中国科学院动物研究所
完成人员：郎景和 李亚里 朴允尚  王雁岭 沈铿 刘珠凤  孙大为 冷金花 朱兰 谭先杰
子宫内膜异位症（内异症）是一种常见的妇科疾病，在育龄妇女中发病率高达10%-15%，且近年来有明显上升趋势。它所引起的慢性盆腔疼痛、痛经和不育严重影响了妇女健康和生活质量。由于其病变广泛、形态多样，并有转移、侵袭和复发等恶性生物学行为，被形象地称为“良性癌”和妇女盆腔“沙尘暴”。     内异症一直是妇科领域的难治之症，国内外妇产科学者一直在努力探索并解释其发病机制，以利于这一疾病的治疗。著名妇产科学家Sampson于1921年提出经血逆流种植学说，被作为经典理论，但它无法解释80%-90%的妇女都有经血逆流现象，却只有10%-15%的人发生内异位的现实。北京协和医院妇产科从80年代起就开始着手内异症的研究，近年来，他们又联合中国人民解放军总医院和中国科学院动物研究所，在国家自然科学基金重点项目和国家科技攻关计划项目等基金资助下，从基础到临床对内异症进行了全面深入的研究，系统阐明了该病的发病机制、流行病学特点、正确诊断和规范化治疗等，从根本上改变了对内异症的认识，被卫生部组织的科技成果鉴定为达到国际领先水平，先后获得2004年北京市科技进步一等奖和2006年“国家科技进步二等奖”。     这项研究发现，返流入腹腔的子宫内膜在盆腹腔突破腹膜及器官“防线”，在“异域”生根、生长以至生病的过程中，要经过粘附（Attachment）、侵袭(Aggression)和血管形成(Angiogensis)等三个关键的分子与病理步骤，称之为“3A模式”。同时发现，内异症患者和正常妇女的在位子宫内膜之间，与“3A”过程有关的分子表达有显著差异，内异症患者在位内膜的“3A”能力明显增强，其内膜逆流进入腹腔后，能够突破机体的防御体系，导致疾病的发生。研究者通过分子、基因、动物模型和蛋白组学分析，找到了二者之间的差异。在内异症患者子宫内膜中克隆出8个在Genebank数据库不能找到同源序列的基因，揭示了两类人群其本质是基因差异。在此基础上，课题主要负责人、中华医学会妇产科学分会主任委员、北京协和医院妇产科主任郎景和教授等在国际上首次提出新的内异症病因假说——在位内膜决定论，即内异症发病与否取决于患者在位内膜的特性，经血逆流只是实现这一由潜能到发病的桥梁。这一学说是对Sampson经血逆流种植学说的重大修正，很好地解释了大多数妇女有经血返流但仅一部分妇女患病的现象，引起了国际同行的高度关注。课题组还应用蛋白指纹图谱分析SELDI-TOF芯片技术，在内异症患者内膜上找到了27个差异蛋白质峰，从蛋白组学层面验证了“在位内膜决定论”。基于对上述发病机制的新认识，研究组首次提出了“源头治疗”的新型预防和治疗策略，即通过改变在位子宫内膜的生物学和组织学特性从源头上预防和治疗内异症。还探索了基因芯片、蛋白指纹等新的诊断模式，目的是早期诊断与筛查内异症患者。
课题组在国内首次成功构建了多种内异症动物（体外）模型，为深入研究发病机制和探索“源头治疗”方法提供了重要平台。在猕猴中建立的内异症模型不但验证了Sampson的种植学说，更重要的是说明了遗传相关性和在位内膜差异的在发病中的决定性作用，为“内膜决定论”提供了佐证。课题组还深入研究了性激素及细胞因子在发病中的作用，为寻找新的临床对策提供理论和实验基础，如芳香化酶抑制剂、环氧合酶抑制剂及降低肿瘤坏死因子α及RANTES水平等“靶向治疗”。
在临床上，根据中国患者基数大的特点，充分利用北京协和医院和解放军总医院的资源优势，积累了大量发生在各种部位的、各种类型的、各种罕见的、国外难以得到的、国际最大样本的临床病例资料。研究提出了适合中国国情的内异症改良临床分期；描述了如腹部伤口、会阴部、直肠阴道膈内异症等特殊类型和特殊部位内异症的特点；提出了内异症诊治规范；首次提出卵巢内膜异位（俗称“巧囊”）破裂是一种新型妇产科急腹症，阐明其临床特点为：发病在经期或月经周期后半期，无闭经及阴道出血，有明显腹膜刺激征，无休克和血压下降等，制定出鉴别诊断与处理原则；探讨了内异症恶变与卵巢癌的关系，以及不典型内异症等问题，开展了恶变的生物学基础研究，提示内异症在肿瘤与癌发生中的作用。报道了世界首例腹壁子宫内膜异位症肉瘤变；首次阐明了青少年内异症的发病特点及其处理方案；在国内首次通过流行病学调查明确了生殖活动及月经状况等与内异症的关系。后期还开展了用“曼月乐”作为源头治疗的临床研究，并提出了一套适合广大农村地区的内异症无创诊断方法。

对内异症基础和临床的系列研究，极大地提高了我国在内异症研究领域的国际地位，并形成了我国首部《子宫内膜异位症诊断与治疗规范》，使内异症的复发率从50%-60%降到20%。课题组在全国30余省市作了近60次讲演，听众逾万人，并制作手术录像光盘，推广其研究成果，从而在整体上提高我国对内异症的认识和诊治水平。