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聚焦超声治疗外阴白色病变后的临床研究
李成志 卞度宏 陈文直 熊正爱 汪炼 王华琴 曹有德 殷连刚 田耘博 赵纯亮 王智彪
摘要 目的 探讨聚焦超声治疗外阴白色病变的远期疗效及并发症，并初步分析预后影响因素。方法 选择经病理检查证实为外阴白色病变患者共76例，采用聚焦超声治疗。术后定期随访局部瘙痒症状的变化，采用阴道镜检查观察体征的变化。结果 超声治疗后平均随访28.28个月（24-60个月），有39例患者治愈（27例为鳞状上皮增生型，12例为硬化苔癣型），随访4年的治愈率为51.3%，总有效率达94.7%，累计复发率为36.1%(26/72)。对复发病例在间隔一段时间后进行再次超声治疗，同样达到显著的临床治疗效果。76例患者中有4例（2例鳞状细胞增生型，2例硬化苔癣型）于治疗后2-4小时出现皮肤水疱，经抗炎及对症等治疗后痊愈。另有2例（1例鳞状细胞增生型，1例硬化苔癣型）在治疗后2周出现局部皮肤浅表溃疡，经抗炎、对症及促表皮生长等治疗后痊愈。76例患者经24-60个月临床观察未发现远期并发症。不同的麻醉方式及病理类型对超声治疗效果的影响无显著性差异（P>0.05），但病程越短或年龄越小，超声治疗的临床效果越好。结论：聚焦超声用于治疗外阴白色病变是安全和有效的，远期疗效显著。
关键词 聚焦超声治疗；外阴白色病变；远期疗效
Evaluation of vulva dystrophy after focused ultrasound treatment
LI Cheng-zhi*, BIAN Du-hong, CHEN Wenzhi, XIONG Zheng-ai , WANG Lian, WANG H ua-qin, CAO Youde, YIN Lian-gang, TIAN Yun-bo, ZHAO Chun-liang, WANG Zhi-biao. *Institute of Ultrasonic Engineering in Medicine, Chongqing Medical University, Chongqing 400016
[ABSTRACT] Objective: To investigate the pathological change and complication and to explore the efficacy of focused ultrasound for the treatment of vulva dystrophy. Study design: A simple randomized design was conducted. A total of 76 eligible patients with vulva dystrophy were treated with focused ultrasound between 1999 and 2002. Among them, 45 patients had squamous hyperplasia (SH) and 31patients had Lichen sclerosus (LS). Before and after ultrasound therapy, both colposcopic examination and biopsies were used to monitor and evaluate the clinical result. Statistical analysis was performed using χ²(McNemar χ²) test. Result: The median follow-up time was 28.28 month (range from 24 months to 60 months). CR (Complete response) rate was 51.3% (39/76, 27 cases of SH and 12 cases of LS) in the 4 years follow-up period. The overall response rate was 94.7% (72/76). Four of the 76 patients（2 cases of SH and 2 cases of LS）had slight skin burn i.e. a few blisters occurred around the labia 2-4 hour after treatment. Moreover there were two patients (1 case of SH and 1 case of LS) had superficial ulcer on the treated vulva skin two weeks after treatment and recovered spontaneously after 2-3 weeks. There was no long-term side effect. A cumulative recrudesce rate of four years was 36.1% (26/72). These recurrent patients were treated again with good results. There was no obvious difference among the different anaesthesia methods and different pathology types（P>0.05）. But the shorter the history of the diseases and the younger the patient’s age, the better efficacy was the result. Conclusion: Vulva dystrophy can be treated with focused ultrasound effectively and safely. This approach appears to be a new promising treatment method with long-term curative effect.
[Key words] High-intensity focused ultrasound, Vulva dystrophy, Long-term curative-effect
基金项目：重庆市科委自然科学基金重点项目（渝科发计字[2004]47号），教育部“长江学者与创新团队发展计划”生物医学超声项目（教科函[2005]33号）。
作者单位：重庆医科大学医学超声工程研究所（李成志，殷连刚，田耘博，赵纯亮，王智彪），重庆医科大学附属一院（卞度宏，曹有德），重庆医科大学附属二院（陈文直，熊正爱）重庆市江北区第一人民医院（汪炼），山东省淄博市妇幼保健院（王华琴） FC2005-1230
外阴白色病变是妇科临床较常见的一种难治性疾病。由于该病的确切病因不明，临床常规的治疗方法，虽有一定的疗效，但复发率较高[1-6]。本研究在大量的动物实验[7.8]的基础上，于1999年5月首次将聚焦超声用于对外阴白色病变的治疗，取得了较好的疗效[9.10,11] 。为观察其中远期疗效和并发症，我们采用标准化前瞻、开放研究的方法对76例进行了平均长达28个月的临床随访观察，结果报道如下。
资料与方法
一、资料来源
1999年5月至2002年12月，在重庆医科大学附一院、重庆医科大学附二院、重庆市江北一院及淄博市妇幼保健院妇产科就诊，经病理检查证实的，76例外阴白色病变患者采用聚焦超声进行治疗。患者年龄为18-75岁（中位数年龄为38.5岁）。病程5个月-30年（中位数病程5.8年）。病程<3年21例，3-10年42例，10年以上者13例。根据1987年国际外阴疾病学会（ISSVD）新命名法[6]分为：硬化性苔癣31例， 鳞状上皮细胞增生45例。妊娠和哺乳期妇女、有急性外阴、阴道感染的患者排除在本研究之外。至2005年2月止，我们对这些患者进行了长期临床疗效的随访观察，该临床试验由中国重庆医科大学批准，遵守赫尔辛基宣言，每个病人签署知情同意书。
二、方法
1．聚焦超声治疗外阴白色病变的方法：治疗前对患者进行病史询问和体格检查，同时进行白带常规、血常规、空腹血糖检查及外阴病灶的活组织病理检查。治疗时机：月经干净后3-7天，活检伤口愈合后进行。术前常规进行外阴备皮并排空膀胱。麻醉方式：76例患者中26例患者采用局部浸润麻醉，25例患者采用持续骶管麻醉，25例患者采用异丙酚静脉复合麻醉。采用静脉复合麻醉、持续骶管麻醉的患者在术前均常规禁食4-6h，开放静脉，治疗中监护呼吸、心率、血压和血氧饱和度。患者取膀胱截石位，常规消毒铺巾后，采用重庆海扶（HIFU）技术有限公司研制生产的CZF型超声治疗仪进行聚焦超声治疗，治疗频率为5-8MHz，使用专用耦合剂作为传导介质，治疗头紧贴患者治疗区皮肤，以3-5mm/s的速度进行匀速扫描。治疗范围为整个病变区以及距病变边缘5mm的周围正常组织。辐照时间（即从第一次辐照到最后一次辐照结束）视病变的范围大小及程度而定，一般为900s至3600s，当局部皮肤出现水肿(皮肤皱褶或凹陷处变平坦或光滑)后，即可停止治疗，记录超声治疗相关参数。治疗前后进行瘙痒评分（瘙痒分0-3四级，分别为无痒、轻度、中度以及重度）。在治疗过程中、治疗后48h内通过连续动态监测患者的心电图、呼吸、脉搏、血压、治疗区及周围皮肤的变化情况。
2．术后的观察与护理：治疗后即刻及每次便后给予皮肤碘伏消毒外阴；用消毒紫草油纱布外敷治疗区，然后用冰袋局部间歇性冰敷（冰敷5分钟，间隔5分钟），如此循环24小时, 冰敷时应随时观察皮肤颜色防止皮肤冻伤。24小时给予1：5000的高锰酸钾坐浴，1天2次；继续用消毒紫草油纱布外敷治疗区并用50%硫酸镁湿热敷，两者交替，1天2次，至局部水肿消退为止，同时给予3-5天的预防性抗炎治疗。
3.病理组织学检查方法：由妇产科医师分别于聚焦超声治疗前和治疗后6个月在原病变处行外阴多点活检：外阴常规消毒后，取外阴局部病变组织约0.5cm×0.5cm×0.6cm大小多块，用10%甲醛溶液固定，常规技术制作并在光镜下观察。
4．临床随访及疗效评价：患者术后第1个月内每周随访1次，接下来5个月每月随访1次，治疗半年后每3个月1次随诊，治疗后第2年每6个月1 次随诊，第3年每12个月1次随诊。有条件的患者定期通知到门诊随访，随诊困难者除定期进行电话随诊外，治疗后半年或一年必须到门诊复查1次。并采用以下标准化的方案对治疗前、后进行评估。（1）完整记录发生外阴瘙痒及皮肤变白的时间和程度以及相关妇科病史；（2）除常规检查及妇科检查外，随诊的患者均采用深圳市奥伟康科技发展有限公司生产的BCY-5000型数码电子阴道镜体征的变化（3）外阴活组织检查观察病理学转归；（4）外阴瘙痒的程度以患者主观感觉为评判标准；（5）依据患者的瘙痒症状减轻程度和皮肤体征的变化及组织结构变化情况，进行临床疗效综合评分。（6）记录并发症的种类、发生时间以及转归。同时记录副反应及并发症的情况。所有受试者在治疗后采用三级评分法[11]，进行治疗前后评分，然后计算疗效指数。计算疗效指数的公式如下：
疗效指数=（治疗前合计分值-治疗后合计分值）/（治疗前合计分值）×100%。
治疗后合计分值是最后一次随访的合计分值。根据计算出的疗效指数将治疗的结果分成：
治愈:（疗效指数≥90%）。患者的症状和体征消失，原病变区皮肤接近正常颜色，皮肤弹性恢复正常，病理检查皮肤组织结构基本恢复正常。
有效：（疗效指数21-89%）外阴瘙痒症状部分减轻，皮肤变为淡红色或白色病变区域缩小。病理检查皮肤组织结构部分恢复正常。
无效：（疗效指数<20%）。外阴瘙痒症状仍然存在,皮肤无变化。病理检查皮肤组织结构没有变化。
总有效率（%）=（治愈+有效果）/总的治疗例数×100%
治疗后3个月疗效指数仍<20%，认为是治疗无效，进行第2次聚焦超声治疗。治疗有效的患者在治疗后6个月中，原有症状复现并有加重趋势，体征恢复到治疗前时的状况，认为是局部复发。局部复发率按下面的公式计算：
局部复发率（%）= 复发的病例数/有效病例总数×100%
3.统计学方法：
采用超声治疗前后的自身对照研究。根据SAS系统建立数据库。样本量的计算根据主要疗效变量得出。计量资料用t 检验，不同病理类型治愈率及有效率的比较采用χ2检验。P<0.05为统计学显著性差异。
结 果
一、外阴白色病变超声治疗后的临床疗效观察
76例患者随诊24-60个月，平均28.38个月。76例患者中有18例进行过2次治疗，2例进行过3次治疗。再次治疗与首次治疗的间隔时间分别为：3个月（2例）、6个月（4例）、12个月（6例），18个月（4例）、24个月（2例）。随访4年的治愈39例（其中增生型27例，硬化苔癣型12例），治愈率为51.32%，33例有效（其中增生型16例，硬化苔癣型17例），总有效率为94.74%。无效4例（为增生型）。有71例患者在治疗后3个月内瘙痒症状完全消失，而皮肤的颜色逐渐在半年-2年的时间恢复正常。18例再次治疗者中有6例患者症状体征完全恢复正常，12例患者觉瘙痒症状明显减轻甚至消失，但白色病损区仅缩小或转为肉红色，无一例因再次治疗形成瘢痕。光镜观察：治疗后各型病变均可见外阴复层鳞状上皮恢复正常层次及厚度，基底层见色素细胞沉积，原有组织内的炎性细胞浸润明显减轻，甚至完全消失。未见表皮角化过度、颗粒层增厚及真皮浅层水肿，上皮脚恢复正常，成纤维细胞结构恢复正常，与治疗前对比真皮内微小血管数量明显增多。
二、影响超声治疗的临床疗效的因素：
①病理类型：45例鳞状细胞增生型患者中，27例治愈（占60%），16例有效（占35.6%），总有效率为95.6%(43/45)，仅2例无效(4.4%)；31例硬化苔癣型患者中，12例治愈（占37.8%），17例有效（占54.8%）, 总有效率为93.6%(29/31),仅2例无效(6.4%),经统计学分析结果：P值>0.05，差异无显著性。
②病程：对不同病程间的疗效的统计学分析结果显示：病程<3年的患者共21人，其中治愈15人（占71.4%）,病程为3-10年的患者共42人，其中21人治愈（占50%），病程>10年的有13人，其中仅3人治愈（占23.1%）。病程<3年与>10年进行比较，P值<0.01，差异有极显著性，表明超声治疗的效果与病程的长短密切相关，病程越短效果越好。
③年龄：对不同年龄组疗效的统计资料分析结果显示：年龄小于50岁的患者共55人，其中治愈35人（占63.64%），年龄在50-70岁的患者共19人仅4人治愈，年龄超过70岁的患者2人，均未愈，各组间进行比较，P值均<0.001，差异有极显著性，表明超声治疗的效果与年龄的大小密切相关，年龄越小效果越好。
④麻醉方式：76例患者中26例采用局部浸润麻醉，25例采用持续骶管麻醉，25例采用异丙酚静脉复合麻醉，其一次治愈率分别是：局麻组53.85%（14/26）、骶麻组48%（12/25）、静脉麻醉组52%（13/25）。对采用不同麻醉方式的疗效进行统计学分析：局麻组分别与骶麻组及静脉麻醉组进行比较，P值均>0.05，差异无显著性。
三、超声治疗近期和远期并发症的观察：
76例患者中有4例（2例鳞状细胞增生型，2例硬化苔癣型）于治疗后2-4小时出现治疗区皮肤少量水疱。经抗炎、对症治疗1周后痊愈。另有2例（1例鳞状细胞增生型，1例硬化苔癣型）在治疗后2周出现治疗区局部皮肤浅表溃疡，经抗炎、对症治疗及促表皮生长等治疗后3周痊愈。同时我们观察到在间隔一段时间后进行再次超声治疗，皮肤的损伤并没有明显增加。经24-60个月临床观察未发现有远期并发症。
四、聚焦超声治疗后复发的观察：
聚焦超声治疗后，76例患者经24-60个月的随诊，发现有26例又出现明显的外阴瘙痒、皮肤变白。4年累计复发率为36.1%(26/72)。其复发时间最短为6个月，最长为48个月。复发以治疗后12至18个月较多见（复发率分别为12%和8%）。鳞状上皮增生与硬化性苔癣的复发率分别为32.2%（13/43）和42.8%（13/29）,经统计学检验P>0.05,差异没有显著性。
讨 论
一、超声治疗外阴白色病变的疗效
临床上常用于治疗外阴白色病变的药物有糖皮质激素和性激素治疗，物理方法有二氧化碳激光、氦氖激光局部照射或波姆光局部热疗等，这些方法常常需要进行长时间的治疗且容易复发[1-6]，August等[12]用液氮治疗局部外用药物失败的硬化性苔癣12例，9例完全缓解症状（仅仅是以症状的消退情况判断疗效，未提及皮肤的弹性及颜色恢复的情况），3例无效。虽然各地报道我国许多基层医疗单位采用的中西医结合治疗疗效较佳，但普遍缺乏客观的评估指标和远期随访观察[13]。而对一种治疗方法的评价，远期临床结局却是至关重要的。
本组资料采用标准化前瞻、开放研究，对76例外阴白色病变患者采用聚焦超声治疗后的长期疗效进行评估，治疗后的随访时间最短为24个月，最长为60个月，平均随访时间为28.28个月，治愈率为51.3%，总有效率达94.7%。在治疗后3个月内，有71例患者的瘙痒症状基本缓解甚至可以完全消失，而外阴皮肤形态及组织结构在治疗后半年-2年内逐渐恢复正常，并有色素沉着，皮肤粘膜表面可保持完整而弹性增强。超声治疗后的累计复发率为36.1%(26/72)，但与文献报道的57-84%[14]比较具有显著性的差异，同时患者对超声治疗的依从性好，部分好转或复发的患者经再次超声治疗后，仍然可以达到较好的临床治疗效果，且无瘢痕形成。
二、影响超声治疗效果的因素
本组研究结果显示：聚焦超声治疗外阴白色病变的效果与患者病程的长短及年龄的大小密切相关，患者的病程越短年龄越小，其超声治疗的效果越好。但与患者的病理类型无明显关系，增生型与硬化苔癣型的超声治疗效果无显著性差异；不同的麻醉方式对超声治疗的效果没有明显影响。尽管静脉复合麻醉和持续骶管麻醉的镇痛效果明显优于局部浸润麻醉，但这两种方法均需要麻醉师的参与及相应的复苏抢救设备方能完成治疗，比较麻烦且有麻醉意外的风险，限制了这种方法在基层医疗单位的应用；而局部浸润麻醉操作简单，只要正确掌握剂量，一般不会出现药物的毒副反应，相对而言更安全、更经济。因此可根据病人的一般情况，病变的类型、部位和大小，预计治疗时间的长短，以及医院的客观条件，来选择适当的麻醉方法。
三、聚焦超声治疗的近远期并发症：
近年来大量的研究结果表明，在同等条件下，随着局部辐照时间延长，局部组织的损伤逐渐加重，由可逆性转变为不可逆性，甚至组织凝固性坏死[15]。聚焦超声具有定位准确、方向性强、非侵入性及无辐射性损伤等优点，通常作用于治疗区局部而不损伤周围临近的组织[16]。张丽丽等[17] 的研究发现声强1.5W/cm2的超声波对小鼠的发育和生殖无明显影响。本组研究也应证了聚焦超声治疗的安全性。76例患者中仅有6例患者治疗后近期出现局部浅二度烧伤，4例为局部皮肤少量水疱，另2例患者出现了局部皮肤浅表溃疡，但未发现有远期并发症。此数例皮肤灼伤的原因可能是患者的病变较重，单位面积的治疗时间延长，加以皮肤粗糙且皱褶较深，致使皮肤表面含有空气而形成界面反射造成皮肤表面过多能量沉积，局部温度过高所致。为避免和减少近期并发症，在超声治疗前应根据患者的病理类型给予恰当的药物治疗以软化皮肤；在治疗过程中进行规范化操作，严密观察治疗区皮肤的形态变化，及时调整超声治疗的剂量；治疗后给予局部组织间断冰敷，通过物理降温的作用以减少皮肤损伤。由于超声治疗没有伤及皮下真皮层的全层，因此即使治疗区局部皮肤出现了浅表溃疡，只要进行积极的抗炎治疗及促表皮生长等治疗是能够完全修复的。
总之，通过长期临床疗效的观察研究，不但证明了聚焦超声用于治疗外阴白色病变的可靠性和和安全性，也初步确立了聚焦超声用于治疗外阴白病损的临床疗效评价标准，将有利于聚焦超声治疗技术在妇科临床的推广应用。但聚焦超声治疗的临床效果与其有效治疗剂量在局部组织内存积的多少密切相关，如何调控超声治疗剂量仍然是临床实用化的关键问题，有待进一步深入研究。
聚焦超声治疗前后外阴皮肤组织病理学的变化
图1. 治疗前见外阴表皮层棘细胞增生，色素细 图2. 治疗后6个月，外阴复层鳞状上皮恢复
胞减少，角化过度，局部钉脚下延，真皮浅层炎 正常层次及厚度，基底层色素细胞沉积增多。
症细胞浸润 HE×100 HE×100
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