|
妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗的进展
冯凤芝 向阳
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科，北京，100730
妇科恶性肿瘤的传统治疗，通常包括全子宫双附件切除和腹膜后淋巴结切除、以及术后辅助化疗或放疗，该治疗方式使患者丧失了生育力，对于年轻未育而渴望生育的患者无疑是一沉重的打击。况且，妇科肿瘤医生一直想知道，对于妇科肿瘤患者，子宫的切除、卵巢的切除或者丧失生育力的放射治疗是否总是必需的。因此，本文复习近几年有关子宫内膜癌、子宫颈癌和卵巢癌保留生育功能治疗的文献，就妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗进展综述如下。
子宫内膜癌
子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，占妇女所有恶性肿瘤的6%，好发于绝经前后的妇女，40岁以下者相对少见，占所有病例的2.1~14.4%[1]。 高分化的Ia期子宫内膜癌患者，通过子宫切除术，治愈率可达到95%，因此，子宫切除已作为高分化Ia期子宫内膜癌传统的治疗方法。然而，由于大多数子宫内膜癌对孕激素治疗有反应，并且Bokhman等[2]对术前接受孕激素治疗的内膜癌患者进行子宫切除术时发现，约25%的子宫标本没有子宫内膜癌残留的证据。从此，这一结果使得很多医生在探讨应用孕激素治疗高分化Ia期子宫内膜癌的可能性。
孕激素治疗
进行孕激素治疗前的最主要的问题是诊断的准确性。浸润性子宫内膜癌与复杂的不典型增生常常难以鉴别，对于复杂的不典型增生进行子宫切除治疗时，大约会发现30%有浸润癌[3]。由于保守治疗不能够得到子宫切除的手术标本，所以难免会引起一些有关正确诊断的争论。 作为准确诊断的替代方法，有很多影像学技术用以评价疾病的程度。在一个荟萃分析[4]中，对于评价肌层的浸润程度，增强MRI优于无增强MRI或超声检查；对于疾病分期，增强MRI也优于CT，但二者比较无统计学差异。对于检测淋巴结转移，MRI优于CT或超声。然而，增强MRI仅能发现90%的肌层浸润。有1例MRI提示无肌层浸润的高分化子宫内膜癌患者，在对孕激素治疗无反应后的3个月内，接受了全子宫双附件切除术，结果发现，肿瘤浸润子宫狭部肌层达1/3。相反，起初接受甲地孕酮治疗的1例I期子宫内膜癌年轻患者，由于后来的MRI检查提示肌层浸润，结果进行了子宫切除术，但术后的子宫切除标本中没发现残余肿瘤[5]。 目前关于孕激素治疗的方案、剂量和时间还没有统一。文献中使用的孕激素制剂有安宫黄体酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）、己酸孕酮和子宫内放置的左炔诺孕酮释放环（曼月乐）等，其中安宫黄体酮最常应用，通常每日口服200-800mg不等，治疗时间4-14个月；醋酸甲地孕酮在美国最常应用，剂量每日40-160mg不等[6]。62％～76%的临床I期、高分化的子宫内膜癌患者在孕激素开始治疗的3~9个月内有很好的反应，且大多数患者获得长期缓解[7]。Gotlieb等[8]复习30年的病例，报告了有随诊的接受保守性治疗的子宫内膜癌患者13例。平均随诊82个月，所有患者在平均治疗3.5个月内获得缓解。6例患者在平均随诊40个月（范围19-358个月）时出现复发。6例患者妊娠，其中3例分娩了9个健康婴儿，2例正在妊娠，1例早孕期流产。但关于子宫内膜癌保守性治疗成功后的妊娠率很难确定，原因在于这些患者通常受影响生育功能的其他因素的影响，如肥胖、多囊卵巢综合征和长期无排卵等。 目前还没有由于行孕激素保守治疗内膜癌而致患者死亡的报道。有文献[9]报道，1例孕激素有效治疗后出现复发的患者，在随后的开腹子宫切除术时发现远处转移，术后患者带瘤存活27个月；1例孕激素治疗有效后又复发的患者，在开腹的子宫切除术时发现盆腔淋巴结转移，术后无瘤存活22个月。 关于内膜癌保守治疗的患者的连续治疗或随诊还没有一致的意见。有些医生建议患者肌注长效孕激素或口服复合避孕药。有些医生建议完成生育后进行全面的手术分期，切除子宫。但是大部分文献报道认为，大多数患者能获得持续缓解。尚有一些零散报道，保守治疗后复发的患者通过接受二线药物治疗仍能获得治愈。完全缓解后仍应定期进行随诊，每隔3个月进行阴道超声检查，出现可疑症状或体征应随时就诊，进行超声或其他影像学检查以及诊断性刮宫。
子宫颈癌
早期浸润性宫颈癌的传统治疗方法是根治性子宫切除术或放射治疗。虽然治愈率高，但两种方法均使患者失去生育能力。此外，近年由于筛查技术的进步和普及，宫颈癌总体发病率明显降低。又由于性传播疾病的增加，年轻患者比例逐年上升。在英国，43%的宫颈癌患者初次诊断时的年龄小于45岁。她们中的多数还没有组建家庭，还很渴望保留生育功能的治疗。关于如何进行保留生育功能治疗的争论，主要涉及Ia1、Ia2和Ib1期患者的治疗。 Ia1期患者极少有宫旁播散或淋巴结受累，仅行局部切除而不行淋巴结切除是合适的治疗方案，已得到广泛认同。锥切是一种合适的治疗方法，尽管它可能会引起中孕期流产或早产，但不会影响生育。Ia2期患者发生盆腔或宫旁淋巴结转移的风险报道不一，但均小于5%[10]。对于Ib1期的患者，由于肿瘤负荷的增加，发生盆腔或宫旁淋巴结转移的机率也随之增加，对于这些患者，常常建议进行广泛性的子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术，治愈率可达80-90％[11]。但是，显然这一术式不适合渴望生育的患者。Dargent 等[12]在上世纪90年代首先实施并报道了所谓的“根治性宫颈切除术”（radical trachelectomy），以期在保证早期宫颈癌足够的宫旁组织切除及减少复发的前提下，保留子宫体和部分宫颈。
根治性宫颈切除术
根治性的切除宫颈及宫旁组织的方法最先由罗马尼亚的Aburel提出，但由于术后没有妊娠率而被放弃。经腹的根治性宫颈切除术是由Smith等提出，在传统的广泛性子宫切除术的基础上加以小修改，实现盆腔淋巴结清扫的同时行广泛性的宫颈及宫旁组织的切除。该手术需要子宫动脉的再吻合，但吻合后的子宫动脉血管并不足以维持正常的子宫生理功能以及将来妊娠的需要。腹腔镜下盆腔淋巴结清扫结合根治性的经阴道宫颈切除的方法，则是由Dargent 等人在上世纪90年代首先报道。与传统的手术方法相比，这一术式范围有所缩小，因此在选择患者时既要考虑到患者的生育要求，又要防止术后肿瘤复发。目前大多数学者[13]认可的手术指征是：①患者有明确的生育要求；②临床上无不孕症证据；③FIGO分期为Ia2或Ib1；④宫颈肿瘤病灶小于2cm；⑤病理学证实为鳞癌；⑥宫旁组织脉管内肿瘤细胞未累及；⑦阴道镜检查病灶仅累及颈管；⑧盆腔淋巴结未累及。但有学者也提出不同的观点。Bernardini等[14]报道，5例先前患有不孕症的宫颈癌患者在行根治性宫颈切除术后3例自然受孕，认为不孕症并不是手术的绝对禁忌证。另外Schlaerth等[15]对10例早期宫颈癌患者行根治性宫颈切除术，其中6例患者病理学证实为腺癌。术后至少随访2年，无1例患者复发。因此认为，腺癌并非手术禁忌证。以上手术指征有些术前就可明确，有的则在术中才能确定。Peppercorn等[16]利用MRI在术前对宫颈癌患者进行判断，以预测患者是否能保留宫体，其敏感性为100%，特异性96%，阳性预测值83%。手术中应先行盆腔淋巴结切除术，并送病理检查，如病理证实淋巴结受浸润，则停止手术，选择放疗。宫颈以及宫旁组织切除后也应立即送病理检查，以确保任何一部分的肿瘤至少距离宫颈内口切缘5mm以上，然后进行残余子宫颈内口环扎术，以保证将来妊娠的需要。如证实冰冻标本上端切缘有肿瘤组织累及，则应进一步行广泛性子宫切除术或选择放疗。 一些手术并发症诸如宫颈粘连和子宫峡部的狭窄等已经被报道，该术式并不会影响术后存活率。然而，尽管预后良好，大多数医生还是严格地界定进行根治性宫颈切除术的适应症。曾经报道了8例术后复发的病例[12]，1例患者为分期Ib1，具有神经内分泌功能的肿瘤，出现了肾上腺部位的复发；1例为腺癌浸润4.1mm的患者出现了宫旁的复发；其他6例的复发病例均为术前肿瘤直径大于2cm者。遗憾的是，现在无法从文献报道中分析出究竟有多少例出现早孕期的自发性流产，1例中孕期流产，6例患者胎膜早破，一共有118例活产新生儿降生。Bernardini等[14]报道了7例活产病例，2例中孕期流产，以及2例早孕期流产。7例活产病例中有2例为25及34周的晚期流产及早产。值得注意的是在所有的报道中，只有不到一半的患者在接受根治性宫颈切除术后有妊娠的意愿。
卵巢癌
在英国，每年有超过500例（9.7%）的卵巢癌患者发病时小于45岁。对于那些I期患者来说，保留生育功能的手术可能更适合她们。
上皮性卵巢癌
对患者进行准确的分期十分重要。Le等[17]人观察了138例经剖腹探查手术病理证实肿瘤局限于卵巢的患者，发现进行了全面分期术的患者较未行全面分期术的患者存活时间更长。对于I期患者来说，肿瘤分级和满意的手术分期是最重要的预后因素。问题是，在分期手术时是否应该常规切除子宫和对侧的卵巢呢？在99例40岁或40岁以下发病的I期患者中，56例行保留生育功能的手术，平均随诊7年后，复发率与行根治性手术的患者相近，分别为12%和9%。仅有2例（3.6%）发生对侧卵巢复发。Schilder等[18]观察了52例行一侧附件切除的卵巢癌妇女，其中42例为Ia期，10例为Ic期，共有5例复发，其中3例发生于对侧卵巢。5年和10年生存率分别为98%和93%。共有26例成功分娩。Morice等[19]报道了34例渴望生育并经全面手术分期后行保留生育功能治疗的上皮性卵巢癌患者，其中30例为IA期，3例IC期和1例IIA期。共有10例浸润性复发，其中IA 期高分化1例；IA期中分化4例；IA期低分化1例；IC期及以上4例。由此提示，保留生育功能的治疗仅适合于IA 期高分化的上皮性卵巢癌患者。 Benjamin等[20]研究了对侧卵巢隐匿性转移的发生率，118例经剖腹探查行全面分期术（包括双侧附件切除）证实为I期的患者，其中79例（67%）病变局限于一侧卵巢，4例（3%）双侧受累，其余的为Ic期。3例（2.5%）虽然在剖腹探查时肉眼观察对侧卵巢表面正常，但组织学提示存在恶性细胞成分。 细胞分化良好的Ia期患者预后很好，辅助性化疗似乎并不能显著提高生存率。但是如果肿瘤为2级或3级，辅助性化疗可能有其优势。目前有关化疗对卵巢癌患者生育能力的影响的研究数据还很少。有关紫杉醇、铂类药物对生育能力的长期影响尚无定论。
交界性卵巢肿瘤
在较年轻的女性中，交界性卵巢肿瘤比浸润癌更常见。大多数I期患者的5年生存率为95-97%；由于存在晚期复发，10年生存率为70-95%。传统的治疗方法为切除子宫、双侧附件、大网膜，留取腹腔冲洗液和腹膜活检。如果肿瘤为粘液性，还应切除阑尾。但是，近年来出现了越来越多的有关更保守的手术治疗的报道。 许多作者对交界性卵巢肿瘤患者行一侧卵巢切除或卵巢囊肿切除术。近期最大的两组报道表明，行保守性手术的患者较行传统手术的患者复发率明显增加。Zanetta[21]报道了189例行保守治疗的患者，其复发率为19%；而150例切除子宫和双侧卵巢的患者复发率仅为4.6%。除1例患者以外，所有复发病例经再次手术后均治愈。因此保守性手术虽然增加复发率，但并不影响生存率。Fauvet等[22]也得出了类似的结果，160例行保守性手术的患者中有16%复发，而200例行根治性手术的患者中仅有4.5%复发。 保守性手术提高了生育率。Donnez等[23]报道有12例妊娠，妊娠率为63.6%。大多数作者认为保守性手术提高了复发的风险，但并不增加交界性卵巢肿瘤的死亡率。与早期患者相比，晚期交界性肿瘤的生存率明显减低。II期、III期患者的5年生存率为65-87%。Camatte[24]报道了17例行保守手术治疗的II期、III期患者，其中2例复发，经进一步治疗后存活好，其中7例成功妊娠。因此，他们得出的结论是，保守性手术并不影响交界性肿瘤的预后。
生殖细胞肿瘤
卵巢的生殖细胞肿瘤虽不常见，但多发生于20岁左右的年轻女性。近些年来，保留生育功能的手术是对这类患者的标准治疗方式。Peccatori等[25]报道了129例生殖细胞肿瘤患者，其中108例行保留生育功能的手术，总体生存率为96%，保守手术并不影响复发率和生存率。 Low等[26]证实，既使是晚期患者，存活率也可达94%，保守性手术治疗不影响生存率。74例患者中，化疗完成后月经恢复正常者为92%，并有14例健康婴儿出生。Zanetta等[27]报道了169例患者，其中138例接受了保留生育功能的手术治疗。生存率分别为，无性细胞瘤98%，内胚窦瘤90%，混合性生殖细胞肿瘤或未成熟畸胎瘤100%。生育率仅稍受一些轻微影响，已有55次妊娠。由于这些患者中的大多数都比较年轻，根治性手术并不能改善预后，因此，保留生育功能的手术治疗是首要选择。况且，这些肿瘤通常对化疗尤其敏感。
结 语
对妇科恶性肿瘤患者进行保留生育功能治疗的有关文献尚有一定的局限性，尚不足以充分全面评价保留生育功能治疗在妇科恶性肿瘤治疗中的价值。已经发表的多数文章的病例数较少，且随诊时间也不长。但是，对于可以进行保留生育功能治疗的妇科恶性肿瘤患者，我们应该告知有这些治疗方法，鼓励她们权衡利弊后选择合适的治疗。
参考文献
1. Ota T, Yoshida M, Kimura M, et al. Clinicopathologic study of uterine endometrial carcinoma in young women aged 40 years and younger. Int J Gynecol Cancer, 2005,15:657-662.
2. Bokhman JV, Chepick OF, Volkova AT,et al. Can primary endometrial carcinoma stage I be cured without surgery and radiation therapy?. Gynecol Oncol,1985,20:139-155.
3. Kimura T, Kamiura S, Komoto T,et al. Clinical over- and under-estimation in patients who underwent hysterectomy for atypical endometrial hyperplasia diagnosed by endometrial biopsy: the predictive value of clinical parameters and diagnostic imaging. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2003 , 108:213-216.
4. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK,et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology, 1999,212:711-718.
5. Ben-Shachar I, Vitellas KM, Cohn DE. The role of MRI in the conservative management of endometrial cancer. Gynecol Oncol, 2004,93:233-237.
6. Seli E, Tangir J. Fertility preservation options for female patients with malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol, 2005 ,17:299-308.
7. Ramirez PT, Frumovitz M, Bodurka DC, et al. Hormonal therapy for the management of grade 1 endometrial adenocarcinoma: a literature review. Gynecol Oncol 2004, 95:133-138.
8. Gotlieb WH, Beiner MR, Shalmon B, et al. Outcome of fertility sparing treatment with progestin in young patients with endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2003,102:718-725.
9. Kaku T, Yoshikawa H, Tsuda H, et al. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome. Cancer Lett 2001,167:39-48.
10. Stehman FB, Rose PG, Greer BE,et al. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer. Cancer, 2003,98:2052-2063.
11. Plante M, Renaud MC, Francois H,et al. Vaginal radical trachelectomy: an oncologically safe fertility-preserving surgery. An updated series of 72 cases and review of the literature. Gynecol Oncol, 2004,94:614-623.
12. Dargent D, Franzosi F, Ansquer Y,et al. Extended trachelectomy relapse: plea for patient involvement in the medical decision. Bull Cancer, 2002,89:1027-1030.
13. 狄文，殷霞. 宫颈癌患者保留生理功能的治疗. 中国实用妇科与产科杂志, 2006, 22:243-244.
14. Bernardini M, Barrett J, Seaward G, et al. Pregnancy outcomes in patients after radical trachelectomy.Am J Obstet Gynecol, 2003,189:1378-1382.
15. Schlaerth JB, Spirtos NM, Schlaerth AC. Radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine preservation in the treatment of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol, 2003, 188:29-34.
16. Peppercorn PD, Jeyarajah AR, Woolas R,et al. Role of MR imaging in the selection of patients with early cervical carcinoma for fertility-preserving surgery: initial experience. Radiology, 1999,212:395-399.
17. Le T, Adolph A, Krepart GV, et al. The benefits of comprehensive surgical staging in the management of early-stage epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol,2002,85:351-355.
18. Schilder JM, Thompson AM, DePriest PD, et al. Outcome of reproductive age women with stage IA or IC invasive epithelial ovarian cancer treated with fertility-sparing therapy.Gynecol Oncol, 2002,87:1-7.
19. Morice P, Leblanc E, Rey A, et al. Conservative treatment in epithelial ovarian cancer: results of a multicentre study of the GCCLCC (Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer) and SFOG (Societe Francaise d'Oncologie Gynecologique).Hum Reprod,2005,20:1379-1385
20. Benjamin I, Morgan MA, Rubin SC. Occult bilateral involvement in stage I epithelial ovarian cancer.Gynecol Oncol,1999,72:288-291.
21. Zanetta G, Rota S, Chiari S, et al. Behavior of borderline tumors with particular interest to persistence, recurrence, and progression to invasive carcinoma: a prospective study.J Clin Oncol,2001,19:2658-2664.
22. Fauvet R, Boccara J, Dufournet C, et al. Restaging surgery for women with borderline ovarian tumors: results of a French multicenter study.Cancer,2004,100:1145-1151.
23. Donnez J, Munschke A, Berliere M,et al. Safety of conservative management and fertility outcome in women with borderline tumors of the ovary. Fertil Steril. 2003 May;79(5):1216-21.
24. Camatte S, Morice P, Pautier P, et al. Fertility results after conservative treatment of advanced stage serous borderline tumour of the ovary.BJOG, 2002,109:376-380.
25. Peccatori F, Bonazzi C, Chiari S, et al. Surgical management of malignant ovarian germ-cell tumors: 10 years' experience of 129 patients.Obstet Gynecol,1995,86:367-372.
26. Low JJ, Perrin LC, Crandon AJ,et al. Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 cases. Cancer, 2000,89:391-398.
27. Zanetta G, Bonazzi C, Cantu M, et al. Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors.J Clin Oncol,2001 ,19:1015-1020. |
用户登录 
新用户注册 
网友评论：（只显示最新10条。评论内容只代表网友观点，与本站立场无关！）
