妊娠和肝病

Tamsin A. Knox, Lori B. Olans和Marshall M. Kaplan著  龚晓明译

概述

肝脏疾病是妊娠中一少见的并发症，但如一旦发生，对母体及胎儿都会产生致命的威胁。妊娠时一旦发生黄疸，不管是否存在肝功能衰竭，鉴别诊断应包括与妊娠无关的疾病如病毒性肝炎及与妊娠相关的疾病如妊娠急性脂肪肝（表49－1）。妊娠时的正常生理改变可能会与肝病时的异常表现有些相似，处理上需胃肠病专家和产科医师的共同努力。

表49－1 妊娠中的肝脏疾病

妊娠时发生的肝病可依据是否与妊娠有关来分类。病因上与妊娠无关的如药物性肝炎可发生于妊娠的任一时刻，与妊娠有关的病因如先兆子痫，发生于妊娠的某一时期。（表49－2）

表49－2 妊娠期肝病发生的时间

妊娠时的生理改变

在一正常的妊娠时，许多实验室数值同那些非妊娠人群的数值相比较，可能会看起来有些“异常”。近分娩时白蛋白水平会从非妊娠时妇女的平均4.2下降至3.1g/dl（1）。甘油三脂和胆固醇在妊娠时是升高的（表49－3）。由于胎盘产生碱性磷酸酶，故妊娠时碱性磷酸酶上升，高峰在第7～9月，其值可达正常的4倍（2）。胎盘碱性磷酸酶相对它的肝脏或骨骼来源的同功酶要耐热得多（3），各种同功酶可通过电泳进行分离（3）。产后20天，碱性磷酸酶回复至正常水平（2）。亮氨酸氨基转肽酶可能升至正常值的2～4倍（4）。5’核苷酸酶及γ谷氨酸转肽酶会在“正常”范围，因此，如有升高提示肝胆系的疾病（4，5）。门冬氨酸氨基转移酶（AST，或称血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶[SGOT]）和丙氨酸氨基转氨酶（ALT，或称血清谷氨酸丙酮酸转氨酶[SGPT]）值在妊娠时的平均值尽管较高，但仍可保持“正常”（1，4）。胆红素水平在妊娠时无改变，因此，只要有升高就值得深究（1，5）。尽管会有这些实验室数值的改变。正常妊娠时肝脏活检常无病理学的改变。

表49－3 正常妊娠时血液检测^a

^a实验室数据是依据与非妊娠者的正常范围作的对照来作的分组。

体格检查时，肝脾不大，或者因为子宫增大而难于触及。随孕周增加，胸部、背部及面部会有毛细血管扩张的表现。妊娠时掌部发红是正常的。产后这些改变可恢复。

妊娠胆汁淤积

与妊娠时胆汁淤积有关的三种疾病是：妊娠剧吐相关的黄疸、妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）和胆道疾病。剧吐常发生于妊娠的前三个月，而ICP发生在妊娠的第4～9月，胆道疾病可发生于任一时期。另外，Dubin-Johnson综合征在妊娠时可加重，表现为在妊娠的第4～9月发生黄疸。其特点是高结合胆红素血症，肝功检测正常。在产后10天内黄疸即可缓解。

重症妊娠剧吐可导致脱水和营养不良。在一组因脱水而需住院治疗的患者中，三分之一有轻度的高胆红素血症，最高可达3.7mg/dl，胆红素是结合性的或混合性的（7，8）。与之相关的碱性磷酸酶可升高至2倍于正常值，AST升高可达200u（7）。肝活检示正常表现或有脂肪样变（7，8）。在孕早期，药物性肝炎（尤其是止吐剂）或病毒性肝炎也有类似的表现。区别妊娠剧吐相关的高胆红素血症在于：后者常在用药之前就有恶心和呕吐，转氨酶升高程度相对较小，在能够重新进食后数天，实验室检查即可恢复正常。很少需要行肝活检（7）。

妊娠肝内胆汁淤积

妊娠肝内胆汁淤积（ICP）曾被称之为妊娠胆汁淤积、良性复发性妊娠胆汁淤积、妊娠瘙痒症。病理过程不清。南美报道发生率超过10％，但估计在西欧及加拿大发生率为0.1~0.2％（9），在亚洲人和黑人中非常少见（10）。通常它是发生在妊娠的7～9月，平均是在孕30周，也有早至6周（11，12）。

症状和体征

大多数患者有瘙痒症状。瘙痒可有波动，通常累及躯干和四肢，包括手掌和脚掌。常于夜间加重。约20％的孕妇在瘙痒发生后数周出现黄疸（5，11，14）。ICP因无恶心、呕吐、厌食、发热及腹痛症状，故值得警惕。体检上肝脾鲜有触及。梗阻性黄疸的典型症状包括便色变浅、尿色加深，但与表现类似的感染性肝炎不同的是患者通常感觉良好。瘙痒或黄疸直持续至生产。瘙痒通常在产后数小时至数天才缓解（13），而梗阻性黄疸则在产后1～2周后消失（12）。有ICP病史或家族史者更易发生ICP（10，13）。另外，如患者有ICP史，以后服用口服避孕药时也易发生胆汁淤积。

实验室检查和诊断

实验室检查异常是表现为典型的梗阻征象。胆红素升高，但鲜有高于6mg/dl（5，11）。胆酸可升高70～100倍（9，15）。总胆酸的升高或许是ICP孕妇最先或唯一的实验室异常发现（9，13，15）。碱性磷酸酶可升至正常水平的4倍（11），5’核苷酸酶同样也升高（5），转氨酶升高至100u～200u，个别也有高达1000u（16）。

因妊娠导致的特异性胆汁淤积疾病——妊娠剧吐和ICP需与胆总管结石鉴别。前者鲜有腹痛或发热，除非合并其它疾病如泌尿系感染。腹部超声有助于诊断，它可显示胆石的存在、胆总管扩张或与急性胆囊炎相符的征象。

病理

很少需要肝穿来诊断ICP，ICP患者肝活检可显示正常或略粗的小管，如未见或少见有肝细胞坏死和炎症可辅助ICP的诊断。

对孕妇及胎儿的影响

ICP患者发生泌尿系感染及产后出血的比例较高（14，17）。尽管凝血酶原时间正常（5，11，14），但对VitK的吸收减少可能是导致产后出血的原因。对母亲的长期随诊发现，在此后的妊娠中ICP可重复发生，母亲以后患胆结石机率增加（18）。ICP母亲所产之胎儿早熟、低体重、羊水胎粪污染及围产期死亡率增加（11，14，16，17）。加强胎心监护，围产期死亡率可由11％降至3.5％（17）。

治疗

ICP一般不会危及孕妇。尽管ICP的症状能在产后迅速缓解，但一般没有必要提前分娩，除非有胎儿窘迫发生。处理包括尽可能保证胎儿的良好发育及母亲的舒适。ICP孕妇应在有护理早熟胎儿条件的中心随诊。抗组胺和benzodiazepam治疗可部分减轻因ICP所致的瘙痒（13）。降胆一号树脂10～12g/d分次口服，有时可缓解瘙痒（5，11）。因降胆一号树脂无胎儿毒性，它被用作为一线治疗药物。降胆一号树脂的副作用包括使凝血酶原时间延长、腹部不适及便秘。预防性给予VitK可减少产后出血的发生率（5，11）。熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid, UPCA）曾被用于治疗一些胆汁淤积性肝病，在最近的一项非对照试验中发现它可缓解一些ICP患者的瘙痒及改善实验室检查上的异常。可每日1g分3次摄入（19，20）。尽管无大量人类的数据说明对胎儿的安全性，动物试验未发现对胎儿有损伤及影响生长（19）。一项研究表明口服地塞米松12mg/d连用7天，治疗ICP有效，但大规模使用前需作进一步的临床研究（21）。早期研究发现S-腺苷-L-甲硫氨酸对治疗ICP有效，在随后的对照试验中发现对中重度的ICP无效（22）。

妊娠急性脂肪肝

妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy, AFLP)是在妊娠6-9月中发生的一可致命的疾病。如未能诊断并及时终止妊娠，加强监护，可发生暴发性肝功能衰竭，导致孕妇及胎儿的死亡(23，24)。尽管以前认为AFLP较少见，在提高警惕以及对较轻症病例的确诊后，发现其发生率约为1/13000(25)。

初孕者、双胎孕妇或孕男孩时更易发生。但这一疾病也在多产妇女中发生。约20－40％AFLP妇女会发生先兆子痫或子痫，因此要区别AFLP和先兆子痫或子痫所致的肝损伤较为困难(10)。

症状和体征

AFLP的症状在近生产时才发生，最常发生于孕35周时，也有早至孕26周时的报道（10，20）。首发症状不特异，可有头痛、疲乏、不适、恶心及呕吐。腹痛常见但并非必定存在。疼痛可位于上腹部，有烧心感，提示在妊娠中常发生的返流性食管炎。疼痛也可表现为一弥漫性的疼痛或局限于右上腹。后背痛提示AFLP合并胰腺炎。瘙痒较少见，如有提示有妊娠的肝内胆汁淤积(24)。在这些非特异的症状发生之后数天内出现黄疸。黄疸也可在产后数天内才突发出现或太轻而完全被忽视(27，28)。如未能及时诊断及治疗，AFLP可发展为伴有黄疸的急性肝功能衰竭、脑病、弥散性血管内凝血(DIC)、无法控制的胃肠或泌尿道出血、肾衰、癫痫、昏迷及死亡。

体检常无阳性发现，体温正常。高血压（定义为较妊娠1－3月时的初始血压、收缩压高出30mmHg或舒张压高出15mmHg；如无初期血压计录，则要高于140/90mmHg以上。）、外周水肿、反射增强、蛋白尿提示先兆子痫可与AFLP合并存在(29)。黄疸和肝性脑病可随后发生。腹部反跳痛常见但不特异。腹水可合并存在(30)。肝脏小不可触及是其特点，腹部检查由于有反跳痛及子宫增大而较为困难(表49－4)(30)。

表49－4 妊娠急性脂肪肝的表现

经Bacq Y, Riley C同意后复制。Acute fatty liver pregnancy: the hepatologist’s view. Gastroenterologist 1993;11:259.

实验室检查

除非有胃肠道出血发生，孕晚期平均血球压积为35%。白细胞计数升高是其特点，可高达15000(27，28)。外周血涂片可有破碎的红细胞及有核细胞可提示有微血管溶血(31)。通常有DIC的表现，如凝血酶原时间延长，部分凝血酶原时间延长，纤维蛋白降解产物增高，低纤维蛋白原，血小板计数减低(32，33)。血尿素氮和肌酐水平轻度升高，尿酸水平较肌酐水平不适当地增加。也有报道由于肾性尿崩症致低钠血症（34）。转氨酶升高，通常高达300u，鲜有超过500u，除非有肝梗死或发生休克（24，27）。胆红素水平在早期可正常，但如不终止妊娠可升高。碱性磷酸酶水平在孕7～9月时因胎盘同功酶的产生而有升高。血糖偏低，可发生严重的低血糖（27）。

       腹部超声或CT可提示脂肪肝（图89－1）。超声价格较CT便宜些，对未出生的胎儿无影响，但敏感性较差（35）。MRI对脂肪肝的价值有待进一步确定（36，37）。

病理

       大体检查肝脏苍白而小。显微镜检可发现肝细胞萎缩、苍白，尤其是在围中心区（图49－2）。肝细胞苍白，有水泡样的表现是由于微囊泡被脂肪充填所致。细胞核居中，这与巨囊脂肪浸润时肝细胞核居边缘是不一致的，特殊的脂肪染色技术如油红O必须用新鲜的冰冻切片方可显示微囊泡的脂肪充填，否则可能会被误认为是肝细胞水肿。小叶结构紊乱常见，可存在灶性肝细胞坏死和小叶炎症（31）。肝小管胆汁淤积可见。广泛的坏死及炎症少见。四环素或valproic acid的肝毒性表现与微囊脂肪的病理学表现相似，但临床过程不同（38）。Reye氏综合征时的微囊脂肪浸润与AFLP可用透射电镜的肝细胞线粒体的不同特征来区分（39）。在先兆子痫或子痫中也可发现肝细胞的微囊脂肪充填现象，有时难与AFLP的病理相区别（39）。

对孕妇及胎儿的影响

直至70年代末，AFLP的孕妇及胎儿的死亡率高达85％（23），但最近的研究提示孕妇和胎儿的死亡率接近20％，死亡率的下降可是因为对轻症患者的诊断提高，提前分娩及监护技术的提高（39）。如发生DIC，产后可出现子宫出血。幸存者长期随访无后遗症（24）。

AFLP幸存者绝大多数因为此病的严重性以及担心复发而不会再想妊娠，但也有个别希望再次妊娠。尽管再次妊娠时再发AFLP者少见，但也有2例复发的报道（24，30，40）。AFLP的病因不清，一推测认为AFLP是由于胎儿对于脂肪酸氧化的缺陷所致，尤其在缺乏长链3羟辅酶A脱氢酶，而当母亲是这一酶缺乏的杂合子时，两者相互作用导致疾病（41）。如果这一假设是正确的话，应对AFLP患者及既往有AFLP史的母亲的孩子作筛查（42）。因为AFLP是一少见的可致命的病因不清的疾病，所以最好向患者阐明事实，让她们自己作决定。

诊断及治疗

需与AFLP鉴别的疾病相当多，包括合并或不合并HELLP（溶血性贫血、肝功能异常、低血小板症的英文缩写）的先兆子痫/子痫、ICP、病毒性肝炎、Budd-Chairi综合征、成人发病的Reye氏综合征、扑热息痛过量、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)、溶血性尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome, HUS）、单纯疱疹病毒性肝炎、急性胆囊炎、系统性红斑狼疮及valproic acid及四环素造成的药物性肝炎（39）。病史、体检、实验室检查包括血清学、放射影像学可缩小鉴别诊断的范围。肝活检如发现微囊泡脂肪现象可支持AFLP的诊断，但这一征象并非AFLP特异的，也可在先兆子痫/子痫时发现（39）。肝穿有助于不典型AFLP患者的诊断或于产前作出正确的处理（30）。对于有典型症状的AFLP患者或用于区分AFLP和严重的先兆子痫而行肝活检是没有必要的，因为在处理上两者是一致的，都包括支持疗法和立即终止妊娠（30，39）。

如AFLP存在，应尽快终止妊娠。有些作者不同意这一处理，认为母婴生存率提高仅仅反应了诊断一些轻症患者以及支持技术的提高（24）。但一些患者的肝功仅在产后所改善，