早产的药物治疗及评价
龚晓明 盖铭英
中图分类号:R71 文献标识码:A
1 抑制早产治疗的禁忌证
在以下情况不应进行宫缩抑制治疗: ①胎儿已死; ②胎
儿有影响生存的重大畸形; ③宫内感染; ④孕妇有严重的妊
娠合并症,需要及早分娩时; ⑤胎儿可存活。
2 早产的一般治疗
早产患者需取侧卧位,卧床休息。休息后宫缩可减少。
理论上认为静脉补液治疗可通过增加子宫的血流,降低垂
体抗利尿激素和催产素的分泌,起到抑制宫缩的作用。通
常是静脉给予500mL 的生理盐水或乳酸林格液。最近
Stan 等荟萃分析的结果发现:静脉补液治疗与卧床休息比
· 3 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期
© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
较并没有明显优越之处[ 1 ] 。
3 抑制宫缩的药物
目前抑制宫缩的药物有以下6 类:β受体兴奋剂;硫酸
镁;前列腺素合成酶抑制剂;钙离子通道阻断剂;催产素拮
抗剂及一氧化氮。
311 β受体兴奋剂
β受体兴奋剂有β1 及β2 两种受体,β1 受体影响心率及
糖原的分解,β2 受体松弛子宫、血管及支气管的平滑肌。
31111 作用机制 平滑肌的收缩是肌浆蛋白与肌动蛋白
相互作用的结果,细胞内的游离钙及肌浆蛋白的轻链激酶
影响着该作用。当给予β受体兴奋剂后,药物作用于细胞
膜表面的受体,与受体结合,使子宫肌层的环腺苷酸水平增
加,造成钙结合到细胞内的肌浆内网质中,使游离钙的水平
降低。在腺苷酸环化酶被激活时,使三磷酸腺苷变为环腺
苷酸,此过程中可减少肌浆蛋白轻链激酶的活性。因此,可
起到抑制宫缩的作用。
31112 药物及其应用方法 羟苄羟麻黄碱: ( ritodrine ,安
宝或柔托巴) 是美国FDA 通过的用于抑制早产的β受体兴
奋剂,可不同途径给药,见表1 。
表1 安宝的使用方法
途径使用方法
iv
始量:011mg/ min ,每10～30min 增加0105mg/ min 最
大量0135mg/ min ,维持12～24h ,以0105mg/ min 减量
im 5～10mg ,每2～4h
po 10～20mg ,每2～4h。60～120mg/ d
叔丁喘宁(turbutaline ,特布他林) 皮下0101～0105mg/
min ,20min 重复3 次。静脉0125mg/ min。
沙丁胺醇(saibutamol ,舒喘灵) 口服每次214～418mg ,
4～6h 一次。
海索那林( hexoprenaline) iv 0105mg/ min 开始, 10 ～
15min 渐增加达013mg/ min ,宫缩抑制最长用6～24h ,改口
服,每次1～2 片,2～6h 一次。β受体兴奋剂的半衰期>
12h ,停药后适当的血药水平尚可维持6～12h。
31113 疗效 80 %延长孕期达72h。
31114 副作用 心动过速最常见,这是由于心脏的β1 受
体受刺激的结果。当脉率增快时,常意味血药质量浓度已
达一定水平。因此,脉率可用于评估剂量是否得当,心率未
加快,表明药量不足。药物通过胎盘,在孕妇心率加快时也
常见胎儿心动过速。也有少数心肌缺血的报道。心动过速
和心肌缺血在电解质紊乱时尤其容易发生。严重的副反应
是由于水、钠潴留所导致的急性肺水肿,有引起孕妇死亡的
报道。由于糖原分解,用药初期可引起血糖的升高,当孕妇
自身的胰岛素产生后血糖水平可降低。此外,尚有低血钾,
低血压,心律不齐,恶心、呕吐,皮疹等。
31115 用药的禁忌 心脏病,心律不齐,甲亢,糖尿病,严
重高血压等。
31116 用药注意的问题 从小剂量开始,逐渐增加剂量;
左侧卧位或半坐位,注意仰卧低血压的发生;定期监测血压
及脉率;监测胎心率及宫缩的情况,视宫缩情况及时调整药
量;注意电解质紊乱,如低钾,每日静脉输液量不能超过
2000mL ,以防肺水肿的发生。
新生儿出生后注意低血糖,低血压、低钙及心动过速等
问题。
312 硫酸镁
31211 作用机制 确切的机制还不十分清楚。镁离子可
干扰肌细胞的去极化的过程及减少了去极化的频率,钙、镁
离子竞争,使钙离子不能进入细胞内。镁离子激活三磷酸
腺苷酶(ATPase) ,减少ATP ,也减少子宫肌细胞肌浆蛋白
轻链激酶的磷酸化及钙离子的质量浓度,从而使细胞内的
电位降低达到抑制宫缩的作用。
31212 药物的应用方法 硫酸镁通过胃肠外给药,口服无
效。为使药物迅速达到有效的血药质量浓度水平,首先要
予以负荷量,将5～6g 的硫酸镁加入5 %的葡萄糖20mL 液
中,缓慢推注,接以维持量,115～2g/ h (视体重尿量调整) ,
由于90 %的硫酸镁从尿中排出,早产的孕妇大多数肾脏功
能良好,因此量较大,需特别注意尿量,血清镁离子质量浓
度在0105～0108g/ L 之间可达到宫缩抑制的作用。
31213 疗效 80 %可延长孕期达24h 以上。对早产新生
儿有预防脑部生发中心出血,减少脑室出血的优点。但是
最近Mittendorf 等的研究得出相反的结论:研究发现产前
母体血镁或脐血镁质量浓度越高,发生新生儿脑室内出血
的比例也越高[ 2 ] 。
31214 副作用 硫酸镁过量可引起呼吸停止及心脏骤停。
由于阻断神经肌肉接头部位,使小的颤抖(生理性产热方
法) 消失,导致孕妇体温降低(有掩盖宫内感染的可能) 。用
药过程中45 %的孕妇可感到潮红、恶心、呕吐、发热,其它
的副反应包括头痛和无力。新生儿可有低张力,呼吸抑制
的可能。发生肺水肿较为罕见,往往不是由于药物本身,而
是由于液量过多。硫酸镁可促进尿钙的排泄,因此可有低
钙血症的出现,除非有低钙抽搐,一般无需补钙治疗。
31215 禁忌证 重症肌无力,尿少,肾功能不良者,低钙血
症,心肌受损,心脏传导阻滞者。
31216 用药注意事项 监测深腱反射十分重要,缺乏反射
时需停药,测血镁质量浓度。注意尿量,至少> 25mL/ h ,呼
吸> 16/ min。
313 前列腺素合成酶抑制剂
31311 作用机制 非甾体类抗炎药物(NSAIDs) 通过抑制
环氧合酶使花生四烯酸不能转化为前列腺素( PG) ,而减少
PG的合成,因此可减少肌细胞间隙的生成,细胞内钙离子
的释放及降低肌浆蛋白轻链激酶的活性,从而可抑制子宫
收缩。
31312 药物的应用方法 消炎痛(idomethacin) 50mg 口服
· 4 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期
© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
或100mg 阴道内或直肠给药,接以25mg 每4～6h 给药一
次,用药时间不超过48h。
31313 疗效 70 %病例可延长孕期达48h 以上。
31314 副作用 可导致恶心、烧灼感和胃肠道出血,这是
由于消炎痛干扰了胃肠道粘膜PGE2 的合成所导致。由于
干扰了血栓烷素的合成,使得血小板聚集功能下降,患者容
易发生产后出血。胎儿可因前列环素及PGE2 的减少,使
动脉导管收缩(局部可见有血栓形成及肺血管平滑肌过度
增生) ,孕32 周后动脉导管收缩的发生率增加,但为一过
性,停药后好转。可引起羊水过少,是由于胎儿肾血流减
少,胎尿减少所致。新生儿可能发生尿少,并因为药物竞争
蛋白结合,易发生高胆红素血症。
31315 禁忌证 溃疡病,肾脏疾患,出血性疾患,羊水过
少,胎儿有心肾异常。
31316 用药注意的问题 不能长时间用药,超过34 孕周
不用,估计胎儿体重已达2000g 不用。
314 钙离子通道阻断剂
31411 作用机制 抑制细胞外液的钙离子通过膜到细胞
内,从而降低了细胞内游离钙的质量浓度。
31412 药物的应用方法 心痛定:通常先是给予30mg 的
负荷量,或是先给10mg ,再每20min 给10mg 直至宫缩抑
制。在宫缩抑制后每4～6h 给10～20mg。
31413 疗效 75 %可延长孕期48h。最近的荟萃分析研
究发现:钙离子通道阻断剂在抑制宫缩和延长孕期上,要较
β受体阻断剂等宫缩抑制剂更为有效,且副作用较少,停药
比例少,新生儿发生呼吸窘迫综合征、黄疸及新生儿入住
NICU 的比例也较低[ 3 ,4 ] 。因此,硝苯地平应作为抑制宫缩
治疗的一线药物。
31414 副反应 孕妇可感到头疼,潮红或有恶心,一过性
血压降低(尤其和硫酸镁合并使用时) 。动物实验:因为血
压降低,胎盘血流减少,而影响胎儿的氧合状态,但人类胎
儿未观察到。
31415 用药注意的问题 注意体位,避免仰卧低血压;与
硫酸镁合用有增加神经肌肉结合部位阻断的作用。
315 催产素拮抗剂
31511 作用机制 催产素与受体结合发挥其子宫收缩的
作用,催产素间接作用于蜕膜产生PG,而催产素拮抗剂竞
争结合催产素受体,使催产素不能发挥作用,减少子宫收
缩。
31512 药物及应用方法 单次注射依保(atosiban) 负荷量
(6175mg) ,继而以18mg/ h (300μg/ min) 的速度输注3h ,再
将输注速度降为6mg/ h (100μg/ min) 持续15h。
31513 疗效 静脉给药平均2h 宫缩明显地被抑制。最近
的大量研究表明依保与舒丁胺醇等β受体阻断剂对比,其
抑制宫缩的效果相当,但是其副作用更小,更容易为患者接
受[ 5 ] 。
31514 副反应 孕妇恶心、呕吐、头疼、胸痛,由于对抗抗
利尿激素,可致电解质紊乱。对胎儿无抗利尿作用,脐血血
气亦无影响。
316 一氧化氮
一氧化氮(nitric oxide ,NO) 为平滑肌松弛剂,三硝酸甘
油为NO 的供体,用于治疗早产取得一定效果。输入左旋
精氨酸,亦可产生NO ,产生一过性的子宫收缩的抑制。
Duckitt 于2002 年综合了5 个使用NO 供体的随机对
照试验的结果466 例,荟萃分析发现硝酸甘油与不治疗、安
慰剂及其它宫缩抑制剂相比,新生儿预后并没有改善。和
其它宫缩抑制剂相比较,虽然小于37 周的早产数有所下
降,但是32～34 周的早产数并没有影响。硝酸甘油头痛的
症状较其它宫缩抑制剂发生率要高,但是其它副作用较
轻[ 6 ] 。
在上述的宫缩抑制剂中,当一种药物的效果不够满意
时,可考虑联合用药,加强效果,但有的药物的作用机制类
似,如硫酸镁及钙离子通道阻断剂需注意。抑制宫缩药物
的成功与否,很重要的一点是取决于治疗开始的早晚。
宫缩抑制剂有效地抑制宫缩后,是否给予维持治疗值
得争议,Sanchez2Ramos 等的荟萃分析表明:维持治疗并不
能延长妊娠时间,也不能预防再次早产的宫缩,新生儿呼吸
窘迫综合征、围生儿死亡率及出生体重均没有差别。因此,
不推荐在宫缩抑制后再使用药物维持[ 7 ] 。
最近的研究表明宫缩抑制剂对围生期病率和死亡率没
有影响,也不会延长妊娠到足月[ 8 ] 。它最大的作用就是可
将妊娠延长48h ,在这段时间内,患者有机会使用糖皮质激
素促进胎肺成熟,并转诊到有条件的医院。
对于早产胎膜早破(PPROM) 的患者,由于发生绒毛羊
膜炎的比例高达15 %～25 % ,延长妊娠有导致母胎感染的
危险,是否使用宫缩抑制剂需要综合考虑患者的情况,Har2
lass 建议对于32 周以下没有绒毛羊膜炎征象(发热、白细
胞增多、母胎心率过速、子宫触痛、阴道分泌物发臭) 时,使
用宫缩抑制剂[ 9 ] 。
4 糖皮质激素的应用
糖皮质激素可通过胎盘,起到促进胎肺成熟的作用是
因为药物作用于肺Ⅱ型细胞的受体,增加表面活性物质的
产生、释放,并储存与肺内的板层小体(lamller body) 中。
Liggins 及Howie 1972 年提出在早产使用糖皮质激素可减
少新生儿呼吸窘迫综合征(RDS ,910 % vs 2518 % ,对照) 及
围生儿的死亡率(312 % vs 1513 % ,对照) 。其它的许多研
究也证实了这一问题。此后,又有些反对的看法,认为糖皮
质激素在孕期的使用有不利之处,尤其是增加感染的问题。
1995 年美国NIH 复习了所有的文献报道,认为糖皮质激素
可减少新生儿RDS ,可降低围生儿的死亡率约50 % ,甚至
促进了胎儿脑部的生发基质的成熟而减少了早产婴儿的脑
室出血( IVH) 的发生,而并未明显地增加感染及对母、儿的
肾上腺功能产生抑制。Crowley 综合18 个随机或半随机对
照研究的结果,荟萃分析的结果提示24mg 的倍他米松或
24mg 的地塞米松或2g 的氢化可的松可明显降低早产儿死
· 5 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期
© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
亡率、呼吸窘迫综合征和脑室内出血的发生率[ 10 ] 。这些益
处与孕周无关,与性别和种族也无关。预防性使用皮质类
固醇激素不会产生不良的后果。
目前使用的糖皮质激素是地塞米松(dexamethasone) 及
倍他米松(betamethasone) ,一个疗程的剂量为: 地塞米松
6mg ,im ,每日2 次,共2 天,个别在行羊膜腔穿刺时也可在
穿刺后羊膜腔内给药10mg ,并不推荐常规使用。倍他米松
12mg ,im ,每日1 次,共2 天。后者使用过程中容易发生有
胎动减少、胎儿监护变异减少的情况,新生儿预后两种药物
并无差异。Guinn 等进行的多中心、随机、对照、双盲研究
表明,一个疗程的激素与每周重复使用激素,新生儿的病率
无差别。因此,不推荐常规重复使用激素[ 11 ] 。早产使用糖
皮质激素的适应证包括:孕24～34 周的妊娠;无孕妇和胎
儿延迟分娩24～48h 的禁忌;无孕妇使用糖皮质激素的禁
忌(譬如活动性结核) 者。
糖皮质激素的副作用是在多量使用后有引起母肺水
肿,增加感染及不易控制血糖的可能,在胎膜完整时,对母、
儿感染并不是大问题。长期随访孩子在感觉、运动、行为及
学习等方面无异常。
5 预防性应用表面活性物质
意大利Cosmi 等提出预防性使用表面活性物质不仅可
减少新生儿RDS 的发生,也可减少使用糖皮质激素使用引
起的不良作用。将表面活性物质直接吸入到胎儿的肺泡液
中,可通过以下二个途径:在阴道分娩时,胎头着冠第一口
呼吸前或于剖宫产切开子宫肌层,露出胎头把药物直接注
入到胎儿的气管中,或可通过穿刺直接把表面活性物质注
入到羊膜腔靠近胎口及鼻孔的位置,胎儿的呼吸运动把药
物带入至肺泡液中。预防性使用表面活性物质的适应证:
高危妊娠需紧急娩出胎儿。在用药前羊水穿刺证实有表面
活性物质的缺乏者为了增加胎儿的自主呼吸运动,舒张平
滑肌,减少阻力, 促进药物在支气管的弥散, 用氨茶碱
240mg 缓慢静滴( > 10min) ,当B 超下监测到呼吸运动时,
在胎鼻、口附近找到有效的穿刺点,注入表面活性物质,为
了持续维持胎儿的呼吸运动,继续氨茶碱静点,维持量为
018mg/ (kg·h) 。表面活性物质有许多种,一般用1 支,如
curosurf 80mg 溶于1mL 生理盐水,注入羊膜腔。B 超下可
看到胎儿吞噬羊水。60～150min 后可终止妊娠。注入表
面活性物质后再测L/ S 及PG(磷脂酰甘油) ,已表明胎肺
已成熟。
6 抗生素的应用
感染常为早产发生的原因,尤其是胎膜早破的病例,该
类孕妇应予以抗生素预防或治疗感染,可根据药敏试验结
果选用广谱抗生素。在欧洲进行的大样本多中心、随机对
照研究证实红霉素可改善母婴的预后。
对于胎膜完整的患者是否预防性使用抗生素,1999 年
King 等作荟萃分析后发现:预防性抗生素可平均延长妊娠
时间,但是新生儿预后并没有改善,相反给药组围生期死亡
率明显增加。因此,对于胎膜完整者并不推荐常规使用抗
生素[ 12 ] 。
7 镇静剂及维生素K
早产孕妇给予苯巴比妥10mg/ kg 静点,接以100mg/ d
口服,可加强抑制宫缩的作用,并可使肝葡萄糖醛酰基转移
酶活性增加,有利于新生儿黄疸的清除,减轻新生儿黄疸的
严重性。
参考文献
1 Stan C ,Boulvain M ,Hirsbrunner2Amagbaly P ,et al. Hydration for
treatment of preterm labour (Cochrane Review) . In : The Cochrane
Library. Oxford :Update Software ,2002.
2 Mittendorf R ,Dambrosia J , Pryde PG,et al. Association between
the use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse
health outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol ,2002 ,186 (6) :
1111
3 King J F , Flenady VJ , Papatsonis DNM , et al. Calcium channel
blockers for inhibiting preterm labour (Cochrane Review) . In : The
Cochrane Library. Oxford :Update Software ,2002.
4 Tsatsaris V ,Papatsonis D ,Goffinet F ,et al. Tocolysis with nifedip2
ine or beta2adrenergic agonists : a meta2analysis. Obstet Gynecol ,
2001 ,97 (5 Pt 2) :840
5 The Worldwide Atosiban versus Beta2agonists Study Group. Effec2
tiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta2
adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. The World2
wide Atosiban versus Beta2agonists Study Group. BJOG,2001 ,108
(2) :133
6 K Duckitt , S Thornton. Nitric oxide donors for the treatment of
preterm labour ( Cochrane Review) . In : The Cochrane Library.
Oxford :Update Software ,2002.
7 Sanchez2Ramos L , Kaunitz AM , Gaudier FL , et al. Efficacy of
maintenance therapy after acute tocolysis : a meta2analysis. Am J
Obstet Gynecol ,1999 ,181 (2) :484
8 Sciscione AC ,Stamilio DM ,Manley J S ,et al. Tocolysis of preterm
contractions does not improve preterm delivery rate or perinatal
outcomes. Am J Perinatol ,1998 ,15 (3) :177
9 Harlass FE. The use of tocolytics in patients with preterm prema2
ture rupture of membrance. Clin Obstet Gynecol ,1991 ,34 (4) :751
10 Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth
(Cochrane Review) . In : The Cochrane Library. Oxford : Update
Software ,2002.
11 Guinn DA , Atkinson MW, Sullivan L , et al. Single vs weekly
courses of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm
delivery :a randomized controlled trial. JAMA , 2001 , 286 ( 13) :
1581
12 King J , Flenady V. Antibiotics for preterm labour with intact
membranes (Cochrane Review) . In : The Cochrane Library. Ox2
ford :Update Software ,2002.
(2002 - 10 - 19 收稿)
· 6 7 · 中国实用妇科与产科杂志2003 年2 月第19 卷第2 期
© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. |
用户登录 
新用户注册 
网友评论：（只显示最新10条。评论内容只代表网友观点，与本站立场无关！）
