雌激素及白细胞介素6与绝经后骨质疏松的关系


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[图文]雌激素及白细胞介素6与绝经后骨质疏松的关系

雌激素及白细胞介素6与绝经后骨质疏松的关系

作者：关秀娟　… 文章来源：中华妇产科杂志点击数：更新时间：2005-3-13 13:15:21

中华妇产科杂志
CHINESE　JOURNAL OF　OBSTETRICS　AND　GYNECOLOGY
1998年5月第5期 No.5

科技期刊

*论著摘要*

雌激素及白细胞介素6与绝经后骨质疏松的关系

关秀娟　林丽香　庄维特

　　研究表明，妇女绝经后雌激素(E₂)水平下降，骨矿物质丢失增加，E₂替代治疗可有效阻止或延缓骨丢失^［1］。然而，E₂对骨骼自稳定的作用机理尚不清楚。近年来认为，细胞因子白细胞介素6(IL-6)是一重要的骨吸收因子，绝经或卵巢切除后，E₂水平下降，导致IL-6产生增加，IL-6 刺激破骨细胞大量生成并增强其骨吸收活性，从而导致骨丢失。本研究检测了年轻妇女，围绝经妇女及绝经后妇女的血清E₂、IL-6水平与腰椎、股骨颈的骨密度(BMD)，比较E₂、IL-6水平的变化对BMD的影响，现将结果报道如下。
　　一、资料与方法
　　1.研究对象：青年妇女30例(青年组)，年龄20～35岁，月经周期正常；围绝经期妇女30例（围绝经组)，年龄36～45岁，月经紊乱3个月至完全停经2个月内，绝经后妇女30例（绝经组)，年龄44～62岁，完全停经0.5～17年。以上各例均无心、肝、肾脏疾病、糖尿病、无甲状腺机能亢进及甲状旁腺机能亢进，无卵巢切除，无口服免疫调节剂、类固醇皮质激素及非类固醇抗炎药，无体重过低及吸收障碍等。
　　2.方法：(1)标本收集：收集各例清晨空腹血10 ml(青年妇女与围绝经期妇女在月经期第3～5天取静脉血)，离心后血清置-70℃保存，并在3个月内检测。(2)采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定血清IL-6水平：首先将待测血清放置56℃恒温水浴箱中卵育30分钟，进行细胞毒灭活，灭活后血清稀释成4个浓度(1∶4～1∶32)，标准重组人白细胞介素6(rhIL-6)(日本大阪大学工程部提供)稀释成13个不同浓度，分别加入培养孔中，每孔100μl。将配制好的浓度为5×10⁴/ml的B9细胞(荷兰医学工程院提供) 接种于各培养孔中，每孔100 μl，放置37℃含5%的CO₂培养箱中培养68小时后取出，加入浓度为5 mg/ml的MTT溶液，每孔10μl，继续培养4小时取出，用酸化异丙醇溶解形成的甲颗粒，在550酶标仪上(美国Bio-Rad公司产品)测定570 nm吸光度(A)。(3)采用双能X线吸收仪DEXA(美国Norland公司产品)测定腰椎(L_2～4)及股骨颈的BMD值。(4)采用放射免疫法测定血清E₂，卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)水平(以上药盒由深圳九鼎公司提供)。(5)采用乙二胺四乙酸法测定血清钙(Ca)；采用硫酸亚铁磷钼蓝比色法测定血清磷(P)。
　　3.统计学处理:数据均以x±s表示，组间均数比较采用Mann whitney U方法，对有关数据进行相关回归分析。
　　二、结果
　　1.不同浓度的rhIL-6与其各对应的A值具有良好线性关系(r=0.930，P<0.01)，待测血清IL-6水平可由标准曲线方程求出。
　　从表1可以看出，围绝经组IL-6 水平高于青年组(P<0.01)，绝经组IL-6水平显著高于青年组(P<0.01)及围绝经组(P<0.01)，且随绝经年数增加而进一步升高。
　　2.各组间BMD及骨丢失率比较:从表2可以看出，自围绝经期开始BMD已开始下降，围绝经组低于青年组(P<0.05)，绝经组BMD进一步下降，显著低于青年组(P<0.01)及围绝经组(P<0.01)且随绝经年数增加而进一步下降，骨丢失加速。
　　3绝经组血清E₂水平：E₂持续下降，显著低于青年组(P<0.01)及围绝经组(P<0.01)。绝经组FSH、LH显著升高，3组间Ca、P无明显差异，见表1。
　　4.BMD与各指标的相关性：BMD与E₂呈正相关(r=0. 660，P<0.01)，与IL-6呈负相关(r=-0.794，P<0.01)，与FSH 、LH呈负相关(r=-0.559，P<0.01;r=-0.558，P<0.01)，与Ca、P无明显相关性。

表1　3组间血清性激素IL-6及生化指标比较

组别	例数	E₂(nmol/L)	FSH(IU/L)	LH(IU/L)	IL-6(kU/L)	Ca(mmol/L)	P(mmol/L)
青年组	30	0.341±0.088	10.38±7.97	11.32±9.09	13.92±6.38	2.39±0.14	1.37±0.22
围绝经组	30	0.307±0.047	11.58±6.96	13.49±9.23	20.37±7.25	2.37±0.22	1.33±0.25
绝经组	30	0.133±0.049	73.30±54.48	44.06±18.84	43.71±12.47	2.39±0.22	1.35±0.30
(绝经年限)
0.5～	11	0.182±0.038	58.48±49.53	43.45±17.63	33.95±11.75	2.38±0.31	1.44±0.33
6 ～	12	0.106±0.032	68.89±45.83	44.20±21.35	47.16±9.96	2.37±0.15	1.32±0.33
12～	7	0.103±0.029	104.14±66.85	44.78±18.95	53.14±6.16	2.43±0.16	1.26±0.17

　表2　3组BMD及骨丢失率比较

组别	例数	L_2～4BMD(g/m²)	骨丢失率/年(%)	股骨颈BMD(g/m²)	骨丢失率/年(%)
青年组	30	1.038±0.115		0.898±0.085
围绝经组	30	0.973±0.093	6.16	0.839±0.104	6.56
绝经组	30
(绝经年限)
0.5～	11	0.803±0.077	22.6	0.691±0.045	23.1
6 ～	12	0.700±0.105	32.5	0.649±0.093	27.7
12～	7	0.665±0.054	35.9	0.636±0.061	29.2

　　三、讨论
　　1.IL-6来源及生物学功能：IL-6可来源于机体许多细胞。现已发现，T、B淋巴细胞、造血干细胞、巨噬细胞、肾小球系膜细胞等，在不同条件下均可产生IL-6。IL-6是一具有广泛生物学功能的细胞因子，在正常条件下，其主要功能是在急性炎症反应过程中作为中介，介导B细胞的增殖与成熟。在正常情况下，IL-6基因表达受严密调控。因此，在循环中几乎检测不出。随着年龄的增长，这种严密调控逐渐放松，即使在无炎症刺激下也可检出^［2］。因此，IL-6与许多老年性疾病有关。在骨质疏松中，IL-6作为自分泌、旁分泌因子在骨吸收中起作用。
　　2.IL-6在骨吸收中的作用：近年来，国外学者对IL-6 在骨吸收方面的作用进行了大量研究。Ohsaki等^［3］从骨巨细胞瘤病人的骨中分离出一种巨细胞，其表型与破骨细胞相似，经培养24小时后上清液中含大量IL-6，该细胞有IL-6 mRNA表达。
　　应用PCR，原位杂交，免疫组化技术发现，骨巨细胞存在IL-6受体，应用IL-6 抗体可显著减少由巨细胞导致的牙本质吸收面积，并呈剂量依赖性。在用IL-6抗体预处理后的骨巨细胞中再加入IL-6，可恢复其骨吸收能力。IL-6可刺激粒-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM) 的发育，并促进其中破骨母细胞的形成^［4］，在多发性骨髓瘤^［5］、 Paget's病^［6］患者的血清和骨髓中，含有大量IL-6，破骨细胞过度生成而导致局灶性溶骨损害，充分说明IL-6 是一重要的骨吸收因子，绝经后骨丢失增加可能由IL-6介导。
　　3.IL-6、E₂与绝经后骨质疏松的关系：Robet的研究发现，切除小鼠卵巢可导致E₂减少，E₂减少对破骨细胞形成起上调作用^［7］，这一过程是通过骨髓微环境中IL-6 产生增多所致，给予IL-6中和抗体，CFU-GM与破骨细胞的数量可恢复正常。Mark认为， E₂作为一种调节器可降低IL-6产生^［8］。因此，在E₂缺乏时期，降低破骨细胞的形成率与活性的作用丧失，IL-6大量产生，破骨细胞生成增加导致骨吸收增强。Pottratz等^［9］在IL-6 基因片段的研究中发现，在IL-6启动基因具有转录活性的近端225bp序列中存在E₂受体，E₂与受体结合后抑制IL-6的基因转录，从而抑制IL-6生成。
　　Poli等^［10］在对缺乏IL-6 的小鼠研究中发现，在卵巢切除后，骨髓CFU-GM与破骨细胞并不增加，没有发生卵巢功能丧失后的骨丢失。这些研究证实了E₂调控IL-6的产生，支持了我们的研究结果。综上所述，绝经后骨质疏松的发病机理可能是由于E₂水平下降，导致IL-6产生增加所致。

参考文献

1　Kalu DW, Chung-ching Liu , Hardin RR, et al. The aged ratmodel of ovarian hormone deficiency bone loss.Endocrinology, 1989,124:7-16.
2　Ershler WB, Sun WH, Binkley N, et al. Interleukin-6 and aging: blood levels and mononuclear cell production increase with advancing age in vitro production is modifiable by dietary restriction. Lymphokine Cytokine Res, 1993,12:225-230.
3　Ohsaki Y, Takahashi S, Scarcez T, et al. Evidence for an autocrine/paracrine role for interleukin-6 in bone resorption by giant cells from giant cell tumors of bone.Endocrinology, 1992, 131:2229-2234.
4　Kurihara N , Bertolini D, Suda T, et al. IL-6 stimulates osteoclast-like multinuleated cell formation in long term human marrow cultures by inducing IL-1 release. J Immun, 1990,144:4226-4230.
5　Klein B, Wijdense J, Zhang XG, et al. Murine anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for a patient with plasma cell leukemia. Blood, 1991,78:1198-1204.
6　Roodman GD, Kurihara N, Ohsaki Y, et al . Interleukin -6: a patential autocrine/paracrine factor in paget's disease of bone.J Clin Invest, 1992,89:46-52.
7　Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, et al. Increased osteo clast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6. Science, 257:88-91.
8　Horowitz MC. Cytokines and estrogen in bone: antiosteoporotic effects. Science,1993,260:626-627.
9　Pottratz S, Bellido T,Mocharla H, et al. 17 β-Estradiol inhibits expression of human interleukin-6 promoter-reporter constructs by a receptor-dependent mechanism. J Clin Invest, 1994,93:844-850.
10　Poli V, Balena R, Fattori E, et al.Interleukin-6 deficient mice are protected from bone Loss caused by estrogen depletion.Embo J,1994,13:1189-1196.

作者单位：350001 福州，福建省立医院内分泌研究室

(收稿：1997-06-11　　修回：1998-01-21)

(本文编辑：赵小丽)

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