结合雌激素和7-甲基异炔诺酮对围绝经期和绝经期妇女脂蛋白及载脂蛋白的影响


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[组图]结合雌激素和7-甲基异炔诺酮对围绝经期和绝经期妇女脂蛋白及载脂蛋白的影响

结合雌激素和7-甲基异炔诺酮对围绝经期和绝经期妇女脂蛋白及载脂蛋白的影响

作者：白文佩　… 文章来源：中华妇产科杂志点击数：更新时间：2005-3-13 13:10:10

	中华妇产科杂志 CHINESE JOUNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY 1999年第34卷第5期 Vol.34 No.5 1999

　　结合雌激素和7-甲基异炔诺酮对围绝经期和绝经期妇女脂蛋白及载脂蛋白的影响

白文佩　杨欣　郑淑蓉　吕云华　陈淑玲　黄淑媛　李辉

　　【摘要】　目的　探讨结合雌激素（CE）和7-甲基异炔诺酮（Org OD14）对围绝经期和绝经期妇女脂蛋白及载脂蛋白的影响。方法　74例围绝经期和绝经期患者分为：（1）CE组46例，其中围绝经期17例，绝经期29例，按连续序贯方案每日口服CE 0.625 mg，每日醋酸甲孕酮4 mg；（2）Org OD14组28例，其中围绝经期9例，绝经期19例，口服Org OD142.5 mg，隔日1次。两组分别连续治疗2年，于用药前、用药1年、2年取静脉血测定血脂蛋白、载脂蛋白、雌二醇、促卵泡激素水平。结果　CE组用药后总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、载脂蛋白AI（ApoAI）、载脂蛋白AII（ApoAII）、载脂蛋白B（Apo B）、载脂蛋白CII（Apo CII）、载脂蛋白CIII（Apo CIII）、脂蛋白（a）［Lp(a)］明显升高，ApoB/AI 、ApoCII/CIII比值显著下降。Org OD14组ApoCIII、ApoE显著下降，ApoAI/AII比值显著升高，其中ApoE用药2年较用药1年有显著下降。两组LDL-C无显著性变化。用药1年时，CE组TC、HDL-C、ApoAI、ApoCIII、ApoE显著高于Org OD14组(P<0.05)，ApoCII/CIII比值明显低于Org OD14组 (P<0.05)。用药2年时，CE组除以上指标高于Org OD14组外，ApoB、Lp(a)、ApoAII、ApoAI/AII比值也高于Org OD14组 (P<0.05)。ApoCII/CIII比值仍明显低于Org OD14组 (P<0.05)。CE组42例完成1年治疗，33例完成2年治疗。Org OD14组25例完成1年并继续完成2年治疗。结论　激素替代治疗具有调脂作用。
　　【关键词】　雌激素替代治疗　　脂蛋白类　　载脂蛋白类　　绝经　　异炔诺酮

Effect of Conjugated Estrogen and Org OD14 on Serum Lipoprotein and Apolipoprotein in Perimenopausal
and Postmenopausal Women

　BAI Wenpei, YANG Xin, ZHENG Shurong

The First Hospital of Beijing Medical University, Beijing 100034

　　【Abstract】　Objective　To determine the effect of conjugated estrogen and Org OD14 on serum lipoprotein and apolipoprotein in perimenopausal women. Method　74 patients were divided into 2 groups: 46 were given conjugated estrogen 0.625 mg and medroxyprogesterone acetate 4 mg daily according to the continuous sequential. regimen 28 were given Org OD14 2.5 mg every two days. Serum lipoprotein and apolipoprotein estradiol and follicle stimulating hormone were measured before and (one and two years) after treatment. Results　Total Cholesterol(TC), Triglycerin(TG), high density lipoprotein(HDL-C), Apolipoprotein AI( Apo AI), Apolipoprotein AII (Apo AII), Apolipoprotein B(Apo B), Apolipoprotein CII(Apo CII), Apolipoprotein CIII(Apo CIII), Lipoprotein(a)［Lp(a)］ increased significantly (P<0.05), while ApoB/AI, ApoCII/CIII decreased significantly(P<0.05) in conjugated estrogen group. ApoCIII, E decreased, while ApoAI/AII increased significantly (P<0.05) in Org OD14 group. After two years treatment, TC, HDL-C, ApoAI, ApoCIII,ApoE, TC, HDL-C, ApoAI, ApoCIII, ApoE of conjugated estrogen group were higher than those of Org OD14 group(P<0.05), ApoCII/CIII of Conjugated estrogen was lower than that of Org OD14 group(P<0.05). ConclusionPostmenopausal hormone replacement therapy regulates the constitution of serum lipoprotein and apolipoprotein.
　　【Key words】Estrogen replacement therapy　　　Lipoproteins　　　　Apolipoproteins
MenopauseNorethynodrel

　　激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)从首次提出至今，已历经近一个世纪。大量流行病学研究结果提示，HRT不仅能满意地控制更年期症状，而且使心血管疾病发病率降低50%^［1］。据文献报道，HRT可改善血脂构成，有益于心血管系统。本研究对围绝经期和绝经期妇女接受超1年HRT治疗后血脂蛋白和载脂蛋白的水平变化，作如下报道。

资料与方法

　　一、研究对象

　　于1995年1月始，在我院妇产科更年期专业门诊，按以下标准选择入组围绝经期和绝经期患者74例，年龄40～65岁，自然闭经半年以上，血雌二醇(E₂)<20 ng/L，卵泡刺激素（FSH）>40 IU/L。入组前3个月未采用HRT，子宫完整。74例患者均无以下情况:即肝肾功能不全；达到调脂药物治疗标准的高脂血症［总胆固醇（TC）>6.24mmol/L, 低密度脂蛋白（LDL-C）>4.16mmol/L］^［2］；正在接受调脂药物治疗；糖尿病；动脉粥样硬化病；血栓性疾病；子宫内膜癌；乳腺癌；子宫内膜增生；宫颈巴氏涂片III级或III级以上。患者分为两组：结合雌激素(conjugated estrogen，CE)组46例，其中围绝经期17例，绝经期29例，年龄41～62（50±5）岁，闭经6～132（29±28）个月，体重指数（23.36±2.55） kg/m²；7-甲基异炔诺酮（Org OD14）组28例，其中围绝经期9例，绝经期19例，年龄40～55（50±40)岁，闭经8～60（35±16）个月，体重指数（23.55±2.28）kg/m²。组间资料相比较，差异无显著性(P>0.05)。

　　二、研究方法

　　CE组每日口服CE (每片0.625 mg，苏州立达药厂产品) 0.625 mg。以28天为1个治疗周期，在每个周期的第15～28天，每日须加服醋酸甲孕酮(medroxyprogesterne acetate，MPA，每片2 mg，北京第四制药厂产品) 4 mg。Org OD14组隔日口服Org OD14（每片2.5 mg，南京欧加农公司生产）2.5 mg，连续治疗。两组在HRT期间，未行饮食控制和降脂药物治疗。
　　建立严格的随访制度，保证患者每3个月随访1次，按要求用药。用药前、用药1年和2年，分别取空腹12小时后、上午9时的静脉血5 ml，400 g常温离心10分钟，分离血清，密封保存于-70℃。将血清集中，分批测TC、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、LDL-C、载脂蛋白（Apo）AI、ApoAII、ApoB、ApoCII、ApoCIII、ApoE、脂蛋白(a)［Lp(a)］和E₂、FSH。血脂、脂蛋白和载脂蛋白经卫生部质控优秀级临床生化检验室检验。HDL-C、LDL-C、TC、TG采用比色法，ApoAI、ApoAII、ApoB、ApoCII、ApoCIII、ApoE、Lp(a)采用免疫比浊法，日变异系数<3％（质控液、定标液和日立7170全自动生化仪均为日本第一化学药品株式会社产品）。根据测定结果，计算LDL-C/HDL-C、ApoB/AI、ApoAI/AII、ApoCII/CIII比值。用美国DPC公司药盒, 以¹²⁵I放射免疫测定法检测血E₂、FSH，仪器采用瑞典LKB公司多头γ-谱仪，型号1260。取血同时，对患者的围绝经期症状进行Kupperman评分^［3］。
　　CE组用药1年者为42例，用药2年因失访、药物减量等原因余33例。Org OD14组25例用药2年。两组用药不满1年共7例剔除不计，停止用药的原因为担心发生癌症、服药后出血等。

　　三、统计学方法

　　数据均以±s表示；两组间比较，采用t检验；组内3个用药时间点之间比较，采用方差分析Q检验；症状比较采用秩和检验。

结果

　　一、用药前后围绝经期症状的改善

　　CE组和Org OD14组患者用药前Kupperman评分分别为（18.78±6.52）分和（19.03±7.02）分；用药1年评分显著下降，分别为（0.52±0.89）分和（0.49±0.72）分（P<0.01）；用药2年症状评分分别为（0.29±0.52）分和（0.31±0.57）分，与用药前比较，差异有极显著性（P<0.01）。

　　二、治疗前后血脂和脂蛋白水平变化

　　CE组用药后TC和TG明显升高(P<0.05)，用药2年时明显高于Org OD14组(P<0.05)。CE组用药后HDL-C显著上升(P<0.05)，且用药2年时明显高于用药1年(P<0.05)，并高于Org OD14组。两组LDL-C无显著性变化。见表1。　　

表1　两组患者用药前后血脂的变化(±s)

组别

例
数

TC

TG

HDL-C

LDL-C

ApoAI

ApoAII

ApoB

ApoCII

ApoCIII

ApoE

Lp(a)

ApoB/
AI

LDL-C/
HDL-C

ApoAI/
AII

ApoCII/
CIII

用药前

　CE组

42

　5.52
±0.89

　1.20
±0.65

　1.20
±0.33

　2.86
±0.76

　1.21
±0.19

　0.25
±0.05

　0.90
±0.18

　0.03
±0.01

　0.09
±0.04

　0.06
±0.02

　0.11
±0.09

　0.76
±0.20

　2.59
±1.08

　4.91
±0.89

　0.43
±0.28

　OrgOD14组

25

　5.55
±0.97

　1.72
±0.62

　1.36
±0.39

　2.77
±0.56

　1.41
±0.15

　0.34
±0.04

　0.98
±0.17

　0.04
±0.01

　0.14
±0.04

　0.07
±0.02

　0.09
±0.09

　0.70
±0.12

　2.18
±0.65

　4.10
±0.38

　0.24
±0.07

用药1年

　CE组

42

　6.25
±1.21

　2.50
±1.40

　1.53
±0.48

　3.10
±0.78

　1.73
±0.29

　0.37
±0.07

　1.12
±0.30

　0.05
±0.02

　0.19
±0.08

　0.05
±0.02

　0.12
±0.12

　0.66
±0.18

　2.70
±0.41

　4.71
±0.66

　0.26
±0.08

　OrgOD14组

25

　5.81
±1.31

　1.52
±0.80

　1.42
±0.39

　3.12
±0.83

　1.50
±0.33

　0.34
±0.07

　1.03
±0.29

　0.04
±0.03

　0.13
±0.07

　0.04
±0.02

　0.10
±0.06

　0.71
±0.23

　2.34
±0.78

　4.42
±0.52

　0.33
±0.10

用药2年

　CE组

33

　6.34
±0.96

　2.47
±2.60

　1.79
±0.47

　3.21
±0.74

　1.79
±0.28

　0.36
±0.07

　1.09
±0.24

　0.04
±0.02

　0.02
±0.06

　0.05
±0.02

　0.21
±0.22

　0.63
±0.18

　1.93
±0.71

　5.05
±0.82

　0.30
±0.09

　OrgOD14组

25

　5.29
±1.23

　1.42
±0.60

　2.91
±0.89

　1.37
±0.24

　0.31
±0.05

　0.95
±0.26

　0.03
±0.02

　0.10
±0.04

　0.03
±0.02

　0.03
±0.02

　0.09
±0.04

　0.71
±0.22

　2.33
±0.74

　4.40
±0.38

　0.35
±0.09

　　注：TC、TG、HDL-C、LDL-C的单位为mmol/L；ApoAⅠ、ApoAⅡ、ApoB、
ApoCⅡ、ApoCⅢ、ApoE、Lp(a)的单位为g/L

　　三、载脂蛋白水平变化

　　CE组ApoAI、ApoAII、ApoB、ApoCII、ApoCIII用药1年即有显著升高(P<0.05)，用药2年除ApoAI略上升外，其余均略下降。其中ApoCIII下降显著(P<0.05)。ApoB/AI 、ApoCII/CIII比值有显著性下降(P<0.05)。Lp(a)在用药2年，较用药前和用药1年有显著性上升(P<0.05)。 Org OD14组ApoCIII、ApoE有显著性下降(P<0.05)，其中ApoE用药2年较用药1年有显著性下降 (P<0.05)。ApoAI/AII比值有显著性升高(P<0.05)。用药1年时，CE组TC、HDL-C、ApoAI、ApoCIII、ApoE显著高于Org OD14组(P<0.05)，ApoCII/CIII比值明显低于Org OD14组 (P<0.05)。用药2年时，除以上指标高于Org OD14组外，ApoB、LP(a)、ApoAII、ApoAI/ApoAII比值也高于Org OD14组 (P<0.05) 。ApoCII/CIII比值仍明显低于Org OD14组 (P<0.05)。

　　四、血甾体激素的变化

　　CE组和Org OD14组用药前后E₂、FSH的变化见表2。CE组用药后E₂水平显著升高(P<0.05)，1年达早卵泡期水平，2年继续升高，比用药1年有极显著性差异(P<0.01)；FSH两组均有显著性下降(P<0.05)。Org OD14组用药后E₂无显著性变化(P>0.05)。

表2　两组患者用药前后E₂和FSH水平检测(±s)

类别	例数	E₂ (ng/L)	FSH (IU/L)
用药前
CE组	42	2.35±　5.57	95.20±11.30
Org OD14组	25	3.85±　4.56	92.87±17.14
用药1年
CE组	42	62.03±26.73	57.01±23.50
Org OD14组	25	5.03±　3.17	76.68±18.60
用药2年
CE组	33	84.52±18.75	46.22±20.46
Org OD14组	25	4.55±　3.97	73.99±18.65

讨论

　　CE和Org OD14是HRT的经典药物。CE主要成分是雌酮，口服吸收后大部分经肝脏代谢成E₂起作用。为避免雌激素对子宫内膜的刺激，应定期加用孕激素。MPA接近天然孕酮，在<5 mg/日时对CE调脂作用影响较小^［4］。Org OD14是具有雌、孕、雄3种激素活性的合成制剂，在行HRT时不加孕激素。目前已公认，HRT对心血管系统有保护作用，但尚未见有关HRT对Apo C、ApoE等影响的文献。

　　一、HRT对血脂和脂蛋白的影响

　　TC水平与冠心病发生率和死亡率明显正相关，当TC高于5.20 mmol/L时，更为明显。本研究用药前TC平均值已高于5.20 mmol/L，提示接近绝经和绝经后的妇女，是心血管疾病的高危人群。CE组TC在用药后又有明显升高，提示可能对心血管系统有不利影响。
　　高TG，特别是伴HDL-C降低时，对冠心病发生与发展有重要意义^［5］。本研究结果提示，CE使TG升高，并高于人群血清TG正常范围（1.70 mmol/L）；但同时也使HDL-C显著升高，说明雌激素对脂代谢有多重影响。Org OD14使TG有下降趋势。结合临床实践，高TG血症的病例，可能选用小剂量Org OD14更为适宜。
　　HDL-C是心血管系统的保护因子。LDL-C与HDL-C作用相反。本研究结果提示，CE组HDL-C显著性上升。中国妇女LDL-C/HDL-C比值的参考值为（2.16±0.80）^［6］，CE组该值由用药前（2.59±1.08），下降到（1.93±0.71），提示血脂构成的变化有利于心血管系统。回顾文献，CE为 0.625 mg/d，明显升高TG水平^［7］，使HDL升高，LDL下降^［8］。Org OD14 2.5 mg/d口服6个月使TC、TG、HDL-C下降，LDL-C无明显变化^［9］。本研究CE的结果与文献类似，而Org OD14结果趋势与文献接近，但变化幅度较小，可能与剂量较小有关。
　　Lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险因素。当Lp(a)高于0.3 g/L时，冠心病危险度明显升高。50～60岁中国北方女性Lp(a)参考值为（0.22±0.003）g/L^［10］。本研究结果提示，CE使Lp(a)显著上升，但并未高于正常人群参考值水平。

　　二、HRT对载脂蛋白的影响

　　ApoAI是HDL-C的主要载脂蛋白，与冠心病的发生呈负相关。ApoB是LDL的主要载脂蛋白。CE使ApoAI和ApoAII显著性上升，提示增加了HDL颗粒的数量；同时ApoB显著升高，提示LDL颗粒亦增加；ApoB/AI比值显著性下降，说明CE对ApoAI的作用强于ApoB。
　　ApoC主要在肝脏合成，在脂蛋白代谢中起重要作用。ApoCII调节富含TG脂蛋白的分解代谢。ApoCIII使富含TG的脂蛋白分解代谢降低。CE使TG升高，ApoCII和ApoCIII上升，ApoCII/CIII比值下降，提示该药使TG代谢活跃，但总的结果是TG分解减少，表现为TG升高。这种药物作用的双重性，值得进一步深入研究。
　　ApoE是血浆主要载脂蛋白之一，对老年性痴呆等病理生理过程均有影响。本研究结果提示，Org OD14使ApoE显著性下降。
　　综合本研究结果，CE可刺激TG代谢，使其水平增高，故建议高TG患者慎用。隔日口服2.5 mg的Org OD14使TG有下降趋势。HRT的两种经典药物CE和Org OD14对脂代谢的影响难以说明孰优孰劣。从对HDL的影响来看，CE有利一些，而对TG的影响，Org OD14更有利些。不同药物种类、用药途径和用药剂量对脂代谢影响显著不同，故在推荐HRT前，应充分了解患者的血脂状况，以争取最佳的个体化治疗方案。

作者单位：100034 北京医科大学第一医院妇产科

参考文献

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(收稿：1998-12-15　　修回：1999-03-16)

(本文编辑：侯存明)

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